根据一项新的研究，阿尔茨海默病可能是由于脑内停滞的蛋白质加工过程引起的。这项研究发表在《eLife》杂志上，编辑们认为这是一项基础性研究，提供了关于早发型家族性阿尔茨海默病（FAD）中PSEN1基因突变如何影响淀粉样前体蛋白（APP）加工的见解。研究人员表示，这些突变会导致淀粉样β蛋白（Aβ）的生成受阻，而Aβ在阿尔茨海默病患者的大脑中已知会积累。该研究提供了令人信服的证据和严谨的分析，结果可能用于开发治疗阿尔茨海默病的新药物。
几十年来，研究阿尔茨海默病的研究人员一直在试图理解“淀粉样级联假说”，该假说提出Aβ蛋白的积累启动了一系列事件，最终导致神经退化和痴呆。
“尽管我们对导致Aβ聚集的突变有了更多了解，但关于有毒性Aβ蛋白组装的不确定性仍然存在，”主要作者、美国堪萨斯大学药物化学研究助理Parnian Arafi表示。“此外，针对Aβ蛋白或其聚集体的临床试验效果有限，促使人们重新评估Aβ作为阿尔茨海默病进程的主要驱动因素。”
越来越多的关注现在集中在Aβ的生成过程——即蛋白水解，期间一种名为淀粉样前体蛋白（APP）的前体蛋白被γ-分泌酶修剪。堪萨斯大学药物化学教授Michael Wolfe及其同事先前的研究表明，早发型家族性阿尔茨海默病（FAD）中的突变会阻止γ-分泌酶有效修剪APP，导致较长形式的APP/Aβ中间产物积累。此外，在FAD的蠕虫模型中，他们发现这些停滞的γ-分泌酶-APP复合物即使在没有Aβ的情况下也会导致神经退化。
在这项研究中，研究团队扩展了对六种早发型FAD突变的分析，测量了每种突变对Aβ生成每个步骤的影响。这些突变是由显性遗传阿尔茨海默病网络（DIAN）探索的，因为它们会导致27至58岁之间的人群患上阿尔茨海默病。
为了探讨这些突变的影响，研究人员生成并纯化了突变的γ-分泌酶蛋白，并将其与APP片段孵育。通过质谱技术测量生成的蛋白质片段，他们确定了突变的γ-分泌酶如何修剪APP。
研究发现，所有测试的γ-分泌酶突变都导致多个APP加工步骤出现缺陷，具体表现因突变的不同而异。通过测量每种突变生成的不同产物，研究团队能够定量揭示每种突变如何具体影响不同APP/Aβ中间蛋白的生成。
在蛋白水解过程中，γ-分泌酶酶与APP结合形成一个复合物，随后再与后续的中间蛋白形式结合。为了测试FAD突变对这些酶-底物复合物稳定性的影响，研究团队使用了一对荧光标记的抗体，分别靶向APP片段和酶——荧光信号减少表明酶和底物靠近，即结合在一起。
对于所有测试的突变体，荧光信号均较正常功能酶减少，表明这些突变增加了酶-底物复合物的稳定性。这一结果与初始蛋白水解分析一致，表明蛋白水解过程停滞。
“Arafi表示：“我们已经证明这些突变导致蛋白水解停滞，并稳定了酶与其底物的中间形式。”“这些发现与我们的‘停滞复合物’假说一致，即这些酶-底物复合物即使在没有淀粉样β蛋白生成的情况下也能触发神经退化。”
Wolfe表示：“难以准确定位阿尔茨海默病的驱动因素并发现有效的治疗方法，表明除了淀粉样β蛋白之外，其他实体和过程可能在神经退化中发挥关键作用。”
“通过关注早发型家族性阿尔茨海默病，我们简化了致病机制的识别，为开发新疗法打开了大门。我们建议，可以使用激活γ-分泌酶的药物来恢复停滞的蛋白水解，以补充针对其他阿尔茨海默病相关途径的治疗。”
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