播客文字记录
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Kevin M. Alexander, MD: 大家好，我是斯坦福大学的心力衰竭和移植心脏病专家Kevin Alexander博士。欢迎收听Medscape关于转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CM）的"InDiscussion"系列节目。今天我们将与特邀嘉宾Sarah Cuddy博士一起讨论ATTR-CM中心力衰竭的问题。Cuddy博士是布莱根妇女医院的心脏病专家和影像学专家，也是马萨诸塞州总医院布莱根心脏淀粉样变性项目的主任。我总喜欢问嘉宾一个问题："如果你没有从事淀粉样变性和影像学工作，你的人生会是什么样子？"
Sarah Cuddy, MD: 如果我没有选择医学——我18岁就进入了医学院，所以我很早就做出了这个决定，因为我是在爱尔兰接受的医学培训——但在医学院期间，我是一名相当热衷的赛艇运动员——我可能会选择[赛艇]作为职业，在某个地方成为一名赛艇教练，此刻可能正在结冰的河面上训练。
Alexander: 很好。我相信你一定有很多精彩的故事。我猜你一定密切关注竞技体育和奥运会。很好，今天我们的重点是ATTR-CM中心力衰竭。你能告诉我们ATTR是如何导致心力衰竭的吗？
Cuddy: 在任何形式的淀粉样变性中，我们都会考虑前体蛋白。在ATTR中，是TTR蛋白从四聚体形式解离成单体。它们错误折叠并聚集成淀粉样纤维，这些纤维可以沉积在多种组织中。但在TTR中，心脏是主要的受累器官。随着淀粉样物质的沉积，它们沉积在细胞外空间、间质中。随着时间推移，我们看到心脏变得僵硬，形成限制型心肌病。随着淀粉样物质负荷的增加，我们观察到心壁增厚、舒张功能障碍加重，随后是收缩功能障碍——仅仅是心脏的僵硬导致了舒张和收缩功能的受损。
Alexander: 与非淀粉样变性的心力衰竭相比，ATTR-CM患者的心力衰竭表现有何不同？在临床表现或疾病进展方面是否存在差异？
Cuddy: 是的，在表现方面确实有差异。我们经常看到更多右心症状，因此下肢水肿和肠道症状（如肠道水肿和腹部膨胀）更为常见，而非典型的肺水肿或夜间阵发性呼吸困难。当患者严重容量超负荷时，他们也会出现这些症状。我发现大多数患者的液体超负荷表现为更多右心症状——我在检查这些容量超负荷患者时经常发现肝脏肿大。这些患者对利尿剂也非常敏感。考虑到随着时间推移，这些心室会变小。因此，我们不仅发现他们需要利尿剂来维持正常血容量，而且往往如果利尿过度，可能会将患者推向另一个极端。这种情况本身就几乎是一个警示信号——一个对利尿剂非常敏感的患者。Kevin，你是否同意我的观点？
Alexander: 我完全同意。与我们其他心力衰竭患者相比，容量窗口可能更窄。轻微的容量超负荷就可能非常有症状，而如果你试图积极利尿，可能会导致肾功能恶化和体位性低血压。特别是在老年患者中，试图把握这个窗口是管理这一人群心力衰竭的关键挑战和差异所在。你在传统心力衰竭疗法在ATTR-CM中的应用方面做了大量工作，并在全国会议上进行了报告。在另一期播客中，我们讨论了疾病修饰疗法和该领域的临床试验发展，过去5年发生了许多变化。但我认为，与疾病修饰疗法同样重要的是我们在疾病修饰疗法起效前支持心力衰竭患者的各项措施，这些措施往往能帮助患者在短期内感觉更好。当你新诊断一名ATTR-CM患者，开始疾病修饰疗法并审查他们的心力衰竭药物时，能谈谈你的方法吗？你如何开始或调整这些患者的心力衰竭药物？
Cuddy: 关键之一是进行非常详细的临床检查，令人惊讶的是，许多患者入院时颈静脉压升高、肝脏可触及，但下肢水肿可能不如我预期的那么明显——或仅归因于静脉功能不全——这时我们可以真正优化他们的利尿剂。在病情较重的患者中，如果他们被诊断为晚期疾病，我们发现需要使用托拉塞米或布美他尼，而非呋塞米，以提高肠道生物利用度。优化容量很重要，但越来越多的患者被早期诊断——他们并没有明显容量超负荷，甚至可能只需要低剂量的袢利尿剂。在这些患者中，过去4-5年我的管理方式发生了很大变化。袢利尿剂不再是我的心力衰竭首选药物。我会开始使用SGLT2抑制剂——启动恩格列净或达格列净——用于这些表现出轻微容量超负荷的患者，甚至在没有明显容量超负荷的情况下，如果我认为他们有心力衰竭或肾功能受损，并且在该患者群体中有其他启动SGLT2抑制剂的指征，我会毫不犹豫地使用。通常，如果他们在使用SGLT2抑制剂后出现容量超负荷，而不是添加袢利尿剂，我可能会考虑：醛固酮受体拮抗剂（MRA）对这位患者是否可行？他们能耐受吗？他们的肾功能如何？ 因此，我们经常在这些患者中使用螺内酯。即使在SGLT2抑制剂出现之前，我们也一直将MRA与袢利尿剂联合使用。这就是我现在添加心力衰竭疗法的思路。减量疗法更具挑战性。长期以来，在心脏淀粉样变性中——讨论所有形式，轻链淀粉样变性和ATTR是最常见的——主流观点是指南指导的药物治疗（GDMT）耐受性差，我们讨论的一个警示信号是抗高血压药物或β受体阻滞剂不耐受。很多时候，当这些患者来就诊时，我们会减量或停用这些药物，通常是因为血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）导致的体位性低血压。对于心率控制，如果患者正在使用β受体阻滞剂，他们往往非常疲劳，因此我们会减量或停用β受体阻滞剂——通常效果显著，患者很快会说，"自从你停用我的美托洛尔200毫克每日两次后，我感觉好多了。" 这很大程度上基于专家共识。但已有不错的数据——Richard Chang分析了哥伦比亚大学的数据，英国国家淀粉样变中心也发表了一些非常有趣的回顾性数据，让我重新思考我们的处理方法。MRA可能有一些益处的信号，但英国国家淀粉样变中心亚组分析中有趣的是，在那些射血分数（EF）降低（低于40%）的患者中，β受体阻滞剂可能有一些益处。如果我们有时间，我可以详细说明他们使用的精确倾向评分匹配以及这可能如何使结果产生偏差，但无论如何，这并没有让我想要开始使用β受体阻滞剂——它给了我信心说："如果患者正在使用β受体阻滞剂且耐受良好，我会继续使用。" 这是我对所有GDMT的总体态度。我们只是比以前更早诊断这种疾病，因此许多患者会耐受GDMT，他们可能因为其他原因而使用这些药物。因此，如果患者因为其他原因正在使用ACE抑制剂、ARB或β受体阻滞剂且耐受良好，我不会停用。
Alexander: 作为该领域的一个总体主题——你提到了这一点——我们对这种疾病的了解正在迅速发展。我们历史上理解和管理的是ATTR的一个子集，通常是病情更晚期的限制型心肌病患者。但随着我们更早诊断患者，他们的病理生理和自然史是不同的。此外，一些早期阶段的患者可能有其他心脏合并症——同时患有缺血性心脏病和淀粉样变性或高血压性心脏病和淀粉样变性并非互斥，等等。有时，如果淀粉样变性处于早期阶段，这些其他因素可能比淀粉样变性更多地驱动心肌病。因此，真正需要针对个体患者量身定制的心力衰竭GDMT管理方法，并尝试理清导致该患者病理生理学的因素。我非常同意，SGLT2抑制剂和MRA对绝大多数ATTR患者都非常有益。β受体阻滞剂则需个案处理：如果他们耐受良好，可以继续使用，如果出现不耐受，应毫不犹豫地停用。希望我们能继续从你提到的那些团队以及我们和其他中心获得更多研究，以真正了解在ATTR-CM患者中何时使用心力衰竭GDMT的特定组成部分。我想稍微转换一下话题，听听你对一些新兴的心力衰竭设备治疗的看法——如肺动脉监测器、心脏收缩力调节（CCM）以及其他在一般心力衰竭中开始测试和更多使用的设备。这些疗法在你的实践中是否有任何作用？当然，淀粉样变性中没有这些设备的试验数据，但随着一般心力衰竭数据的出现，你是否研究过它们？你的想法是什么？你认为它们在ATTR-CM患者中有任何作用吗？
Cuddy: 这是个很好的讨论话题，因为我是一名影像学专家。你是心力衰竭专家，所以我有时会自我批评——我往往在几次入院后才想到CardioMEMS，然后我想，我可能应该更早为这位患者或肺动脉高压监测设备考虑这一点。当我使用它时，效果很好。这又回到了我们一开始提到的内容——这些患者的窗口可能非常窄，我们通常给他们提供基于体重的利尿剂方案，以应对体重波动。对一些患者来说，这根本不起作用，而对这些患者，CardioMEMS设备在减少住院或紧急就诊方面效果显著。
Alexander: 我对此的看法也类似——就像射血分数保留的心力衰竭患者，他们也有狭窄的容量窗口。如果我们难以将他们维持在治疗窗口内，我发现CardioMEMS对这些患者调整利尿剂很有帮助。如果患者特别投入，能够查看数据并自行调整利尿剂，它也是一个帮助他们管理容量状态的工具。随着CCM等设备在心力衰竭中的出现，有一些令人鼓舞的结果。像心力衰竭中的许多事物一样，了解它们在ATTR-CM患者观察性研究中的表现将很有帮助，因为我不认为我们会有针对这些设备的随机研究。有一些意大利的CCM数据，结果积极。在更广泛使用这些疗法之前，我们需要更多数据。但在ATTR-CM中，将这些视为疾病修饰疗法的补充很重要，因为随着这些疾病修饰疗法变得更加有效，人们与心肌病共存的时间更长，我们可能需要一些辅助疗法来保持人们感觉良好——类似于我们在缺血性心肌病中看到的情况。
Cuddy: 与心力衰竭没有特别关系但与管理整体疾病相关的一点是：我发现很多患者，即使我们在维持正常血容量方面做得很好，也会来就诊说他们感觉更糟。变时功能不全在这一群体中非常常见。这些患者中许多人在早期生活中相当活跃——现在大多数是老年患者。我会说，"你的静息心率是50"，他们会说，"哦，它一直在50左右。" 但当一位八十多岁的患者静息心率在50左右，有时甚至低至40时，这让我停下来思考。我对探索这些患者的变时功能不全有较低的门槛——即使有时仅使用贴片监测器。我让他们进行日常活动，如果我发现他们在怀疑最大心率在70多或80出头的患者中，心率不经常达到80或90，那么显然我也会考虑进行 treadmill 测试。但通常这些患者在植入设备后确实受益，我们总是力求生理性起搏。我们在His束起搏方面取得了一些成功，但我们的默认选择是心脏再同步化治疗起搏器（CRT-P）。
Alexander: 是的，这正是我想问的——如果你采用起搏策略，你会直接选择CRT-P吗？
Cuddy: 这一直是我们采取的方法。我们经常认为这些患者会迅速成为起搏依赖，因此我们知道从长远来看，他们的起搏比例将超过40%，因此从一开始就使用生理性起搏是合理的。然后与我们的电生理学小组讨论时，有时他们会说，让我们尝试高位右心室起搏器——His束或左束支起搏——看看是否能获得窄QRS复合波。如果能做到，我们就保留它。如果做不到，我们就继续放置左心室导线。
Alexander: 是的，方法类似。对于考虑为变时功能不全进行起搏的社区心脏病专家，你对如何与患者讨论这一问题有任何建议吗？因为，正如你所暗示的，这不是传统指征——不是完全性心脏传导阻滞或心率30。这些患者可能长期心率在50左右。你如何向患者解释为什么起搏器可能使他们受益？
Cuddy: 与患者讨论与向社区心脏病专家或电生理学家讨论略有不同。通常这些患者除了变时功能不全外，静息心电图也异常。你可以说，"我认为这是进行性传导系统疾病的一部分——这可能是我宁愿早点处理而不是晚处理的问题。" 这通常是我向可能不如我们这里处理那么多心脏淀粉样变性的电生理学家证明其合理性的方法。查看贴片监测器并看到这种狭窄的心率范围可以强化这一点。对于患者本身，我分享我的经验，即这是我相对常见的问题，大多数患者回来后会说，"你知道吗，你是对的——植入设备后我感觉好多了。" 我尽量不总是向患者承诺植入设备后他们会感觉更好。我会说，"我认为这是个问题。我希望设备能让你感觉更好，但我也认为这可能是进行性传导系统疾病的征兆，从长远来看，你可能需要起搏器——所以我们不妨降低门槛，早点植入而不是等待事件发生。"
Alexander: 最后，也许我们可以花点时间讨论当人们出现更严重的心肌病时会发生什么。你是否会将患者转诊进行移植，如果是，考虑因素和情景有哪些？
Cuddy: ATTR，特别是野生型ATTR，正如我们所知，主要是老年人的疾病。不幸的是，当他们发展为晚期疾病时，大多数患者年龄较大，移植对大多数人来说不是一个考虑因素。通常会有很多合并症——我们从一些非常好的数据中了解到，估算的肾小球滤过率（eGFR）是一个重要的预后标志物，最近也被证明是疾病进展的标志物。eGFR恶化预示着长期预后恶化。这也是一个问题——你看到一位心脏功能确实下降的患者，但他们的肾功能也受损。因此，你考虑的不仅仅是心脏移植；你通常必须考虑心脏和肾脏联合移植。在一位高龄患者身上，情况非常复杂。当我们考虑这一人群的移植时，通常是较年轻的患者，他们可能是野生型ATTR-CM患者。我们已经将一些较年轻的野生型ATTR心脏淀粉样变性患者转诊进行移植，但通常是遗传性ATTR-CM患者更可能被考虑进行心脏移植，因为疾病发作年龄较年轻。当你意识到患者已达到终末期时，有时会进行艰难的对话，而涉及姑息治疗和临终关怀可能非常具有挑战性，从某种意义上说，现在由于我们拥有所有这些疾病修饰疗法，这甚至更具挑战性，因为你正在讨论停用患者长期受益的疗法。
Alexander: ATTR-CM中移植的作用很有限，考虑到我们许多患者的年龄，以及它通常更多地用于Val122Ile患者和偶尔的野生型ATTR-CM年轻患者。过去几年我们有一些纯合子Val122Ile的患者，他们更普遍地在五六十岁时进展为晚期心肌病，因此他们处于高级疗法的窗口期内。我想补充的是，密切监测肾功能很重要，因为这通常会成为考虑高级疗法的障碍。另一件事是监测肺动脉压力，因为慢性舒张功能障碍。许多患者可能会发展为固定的肺动脉高压，这可能是你错过高级疗法窗口的时候。有时他们功能上可能还好，但开始出现进行性肺动脉高压，这是时候退后一步思考该患者的轨迹，因为当他们出现严重功能限制时，可能已有禁忌性的肺动脉高压。在那个年龄范围内，考虑像心肺移植这样的事情，我们在我们的中心确实会做，但对于ATTR-CM的老年患者，我可能不会这样做。关注这些心脏外器官因素很重要，以确保我们不会错过那小部分患者的窗口。
Cuddy: 我最近有一位患者，我在检查中没有意识到他有明显的容量超负荷。他因咯血做了CT，显示很多变化，被认为可能是肺组织中的淀粉样变性，或可能是慢性水肿性变化或肺动脉高压的证据。我们做了许多检查，包括右心导管检查，他有非常高的肺动脉压力和非常高的楔压。我对自己没有发现他的容量超负荷程度感到震惊。这让我思考：如果我怀疑可能存在肺动脉高压以及是否可以通过优化利尿来调整，我是否应该降低将患者转诊进行右心导管检查的门槛？ 我想知道——你是仅依靠临床检查，还是在脑海中有关于何时将患者转诊进行右心导管检查的门槛？
Alexander: 这是个很好的问题。作为心力衰竭心脏病专家，我很喜欢右心导管检查。对于那些遗传性患者和患有中度疾病负担的野生型ATTR-CM年轻患者，我有较低的门槛进行基线右心导管检查，只是为了了解我们的情况——我是否惊讶地发现他们有比我预期更高的肺动脉压力，或者当时是否正常？这给了我一个可以追踪的基线。对于80岁的患者，除非我在评估他们的容量检查时遇到困难，否则我会有较高的门槛。对于那少数我们仍然进行活检而非闪烁显像的患者（由于意义未明的单克隆丙种球蛋白病），我会要求我们的介入专家同时进行右心导管检查——这是有价值的信息，既然他们已经在里面了，为什么不获取呢。像你一样，有些患者的肺动脉压力升高程度让我感到惊讶，而真正了解这一点的唯一方法是通过右心导管检查。我可能比社区医生的门槛略低。
Cuddy: 是的，在管理这个病例和其他一两个病例后，我也得出了同样的想法。我不是心力衰竭医生，所以我想：我应该更多地将右心导管检查视为帮助管理这些患者的一个选项。知道你的方法很有帮助。
Alexander: 有时，人们可能会出现运动诱发的肺动脉高压。如果某人的运动不耐受似乎与我临床上看到的不成比例，我对进行运动右心导管检查的门槛也很低。有时你会发现肺动脉压力在运动时急剧升高，因此在这方面也很有帮助。我们在很短的时间内讨论了很多内容，我的一些收获是：ATTR-CM患者的心力衰竭在某些方面病理生理学上与其他类型的心力衰竭不同，特别是由于舒张功能障碍和限制型心肌病。容量状态窗口可能很窄，因此必须密切监测利尿剂。你教了我们一些关于利尿剂选择的技巧，并考虑托拉塞米或布美他尼，因为它们具有更好的肠道生物利用度。我完全同意SGLT2抑制剂和MRA在淀粉样变性中效果很好，帮助了我们的许多患者。在β受体阻滞剂和血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂方面，并非一刀切——当然，如果体位性症状是一个问题，应毫不犹豫地停用它们。但我们的一些早期阶段患者可以耐受它们，特别是如果他们有其他原因需要使用它们，可能有好处。最后，我们仍然需要更多关于这些新设备在ATTR-CM中益处的数据。Sarah，你还有什么最后的想法或评论，或者我遗漏了什么？
Cuddy: 没有，这是一个很好的总结。对我来说，在管理这些患者时——即使我们诊断得更多，看到得更多——它仍然是一种罕见疾病。因此，当你遇到困难时，总是拿起电话或发短信给朋友，因为与心力衰竭同事或其他照顾大量心脏淀粉样变性患者的同事交谈，我学到了很多。
Alexander: 说得好。今天，我们与Cuddy博士讨论了心力衰竭和ATTR-CM。非常感谢你加入我们。我是Kevin Alexander，来自Medscape关于ATTR-CM的"InDiscussion"播客系列。
资源
- 转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性
- 转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性中心力衰竭表型的多样性：不仅仅是射血分数保留的心力衰竭
- 转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性：随着新疗法的出现，情节越来越复杂
- SGLT2抑制剂在心力衰竭所有阶段的作用及早期临床获益的机制：从预防到晚期心力衰竭
- 心力衰竭中的醛固酮受体拮抗剂：最新进展
- 原发性系统性淀粉样变性
- 心力衰竭中指南指导的药物治疗不耐受
- 心脏ATTR淀粉样变性中的传统心力衰竭疗法
- 射血分数降低的心力衰竭设备疗法：新时代
- CardioMEMS心力衰竭系统：最新综述
- 射血分数保留的心力衰竭中变时功能不全的机制
- 心脏再同步化治疗
- 转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性中的肾脏结局
【全文结束】
