颞下颌关节（TMJ）疼痛与肠道微生物组代谢物紊乱相关。研究人员发现，以三丁酸甘油酯形式给药的丁酸盐通过恢复组蛋白乙酰化和逆转大脑中的基因调控变化来缓解疼痛。研究团队利用小鼠模型和单细胞多组学测序技术，识别了参与疼痛调节的关键基因，如Nop14。靶向丁酸盐相关的表观遗传通路可能为治疗TMJ疼痛提供一种有前景的非阿片类策略。
颞下颌关节紊乱是慢性口腔面部疼痛的主要来源，通常由神经、炎症和系统性因素之间的复杂相互作用引起。然而，由于对TMJ疼痛潜在生物学机制的理解存在较大差距，目前的治疗选择仍然有限。新兴证据表明，来自肠道微生物组的代谢物，特别是短链脂肪酸如丁酸盐，在调节炎症和疼痛方面起着关键作用。理解这些机制可能为管理慢性疼痛状况提供新的治疗方法。
为了了解这一点，由美国德克萨斯A&M大学牙科学院生物医学科学系Liu Sufang博士和Feng Tao博士领导的研究团队使用炎症性TMJ疼痛的小鼠模型进行了全面研究。这项于2026年4月17日发表在《国际口腔科学杂志》上的研究，调查了丁酸盐调节疼痛的可能表观遗传和基因调控机制。研究人员发现，口服给予三丁酸甘油酯（一种释放丁酸盐的前药）显著缓解了TMJ疼痛，并恢复了肠道、血液和脊髓三叉神经尾核（Sp5C）中降低的丁酸盐水平，Sp5C是大脑中处理三叉神经疼痛信号的关键区域。
为了进一步了解潜在机制，研究团队使用了单细胞多组学测序技术，整合了单核RNA测序（snRNA-seq）和染色质可及性分析（snATAC-seq）。这种方法使他们能够在Sp5C内以单细胞分辨率绘制基因表达和基因活性变化。他们识别出12种不同的细胞类型，包括各种神经元和胶质细胞，并观察到TMJ疼痛导致这些细胞类型中广泛的基因表达和染色质可及性变化，而不是改变细胞组成。Liu博士提到："五个关键基因在TMJ疼痛中显示出一致的调控变化，并被三丁酸甘油酯恢复。"
重要的是，研究揭示炎症性TMJ疼痛扰乱了不同细胞亚型中几个关键基因的调控，如Nop14、Matk、Idh3b、Ndst2和Tomm6。这些基因在转录活性和染色质可及性方面表现出协调变化，表明它们在疼痛相关分子通路中起着核心作用。值得注意的是，三丁酸甘油酯治疗逆转了这些变化并将基因调控恢复到正常水平。
进一步分析显示，TMJ疼痛与Sp5C中组蛋白乙酰化减少相关，这是一种与转录调控相关的表观遗传机制。同时，三丁酸甘油酯治疗恢复了组蛋白乙酰化水平，表明丁酸盐通过表观遗传调控发挥其镇痛作用。在疼痛条件下，乙酰化和去乙酰化相关基因在不同细胞类型中差异调控，并在治疗后恢复正常。
Nop14成为关键调控因子。研究人员发现，TMJ疼痛增加了Nop14的染色质可及性和表达，而三丁酸甘油酯治疗逆转了这些效应。此外，在Sp5C中敲低Nop14恢复了组蛋白乙酰化并显著减少了小鼠的TMJ疼痛，支持其在疼痛通路表观遗传控制中的作用。Tao博士解释说："Nop14可以作为开发TMJ疼痛新疗法的靶点。"
该研究还揭示了涉及转录因子的复杂调控网络，这些转录因子通过染色质结构变化来调控基因活性。这些发现表明，TMJ疼痛导致特定神经元细胞中协调的转录和表观遗传变化，而丁酸盐可以抵消这些变化。
这项研究强调了肠道微生物组衍生的丁酸盐通过细胞类型特异性基因调控和表观遗传机制调节TMJ疼痛的关键作用。研究结果表明，通过恢复中枢神经系统中受损的分子通路，丁酸盐及其衍生物可能为慢性疼痛管理提供一种有前景的非阿片类治疗策略。
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