根据一项大型新研究，超过十分之九的阿尔茨海默病病例可能与人们出生时遗传的单一基因的不同形式相关联。这一结果表明，该基因在疾病中的作用可能比先前认为的要大得多，并为研究人员指明了在症状出现前预防该疾病的新途径。
四个数据集的汇聚
来自近47万人的健康记录和脑部扫描支持了一项以APOE为中心的新分析，该基因长期以来一直与阿尔茨海默病风险相关联。该基因提供了制造一种蛋白质的指令，这种蛋白质参与大脑中脂肪的转运和细胞修复。通过比较遗传的APOE版本，伦敦大学学院(UCL)的遗传流行病学家迪伦·M·威廉姆斯博士发现，该基因最常见的版本并非无害。在所有四个数据集中，威廉姆斯发现APOE基因的两个高风险版本存在于72%至93%的晚发性阿尔茨海默病病例中。这一模式表明，如果未来的治疗方法能够抑制这些变异体，疾病病例可能会降至低风险基线水平。
修正遗传假设
为遗传风险设定基线的重要性不亚于基因本身。每个人会遗传两份APOE基因，每一份是该基因的一个版本，称为等位基因。在许多人群中，APOE基因最常见的版本占所有拷贝的四分之三，因此早期研究将其视为标准比较对象。然而，当研究人员将所有人与携带两个最低风险版本的人进行比较时，这种常见形式凸显为阿尔茨海默病风险的一个有意义的驱动因素。这改变了科学家对预防目标的思考方式。
蛋白质的作用机制
APOE的故事不仅涉及其DNA编码，还涉及其蛋白质产物在脑组织中的作用。脑细胞产生载脂蛋白E——一种转运脂肪的辅助蛋白——在细胞内运输胆固醇并修复细胞膜。该基因的微小变化可以改变其蛋白质的形状，使β-淀粉样蛋白（一种在大脑中形成有害团块的粘性蛋白）更快地积聚。由于同一种蛋白质还帮助管理全身的胆固醇，任何针对它的治疗方法都需要经过严格的安全测试。
阿尔茨海默病风险的遗传性
六种APOE组合来自称为ε2、ε3和ε4的基因变体（等位基因）的配对，每种组合都有其特定的风险。科学家将这种双拷贝组合称为基因型，即一个人遗传的基因版本对，最低风险的配对是两个保护性形式的拷贝，称为ε2。在另一极端，遗传两个最高风险形式（ε4）拷贝的人面临发展阿尔茨海默病的最大危险。然而，伦敦大学学院团队仍估计这些人在一生中患病的几率低于70%。这一上限很重要，因为它表明其他基因和日常因素仍可能影响某人是否会患病或避免患病。
APOE提供预防途径
阻止阿尔茨海默病可能需要更早采取行动，而APOE提供了一种在症状开始前降低风险的方法。伦敦大学学院的研究人员可以针对蛋白质或其伴侣，而不是消除基因，从而使有害影响减弱。威廉姆斯表示："专门干预APOE基因，或基因与疾病之间的分子通路，可能具有巨大的、可能被低估的潜力，可以预防或治疗大多数阿尔茨海默病。"任何真正的预防药物都需要在健康成年人中进行长期试验，因为早期脑部变化与记忆丧失之间可能相隔数年。
超越阿尔茨海默病的痴呆症
阿尔茨海默病只是痴呆症诊断中的一种，当研究人员统计更多疾病时，APOE的信号仍然很强。当研究人员将分析范围扩大到包括所有类型的痴呆症时，APOE基因的两个高风险版本仍然与两个大型人群组中44%至46%的病例相关。医生使用痴呆症作为严重思维能力下降的广泛标签，而阿尔茨海默病是老年人中最常见的亚型。因此，以APOE为中心的方法可能有助于超越单一疾病标签，特别是在诊断可能不确定的诊所中。
超越单一遗传因素
即使是一个如此强大的基因也不会使阿尔茨海默病成为单一基因疾病，因为许多原因可能累积起来。研究人员用人群归因分数来总结这种影响，即与单一原因相关的病例比例。威廉姆斯表示："对于阿尔茨海默病和其他导致痴呆症的复杂疾病，将有多种方法可以减少疾病发生。"大多数参与者来自欧洲血统群体，因此在做出广泛政策决定之前，团队现在需要在其他人群中进行匹配估计。
基因与日常生活相遇
基因设定了早期基线，但许多年外部因素仍可能在几十年内提高痴呆症风险。2024年的一项国际委员会强调，吸烟、肥胖、听力损失和社会孤立是人们有时可以改变的风险因素。这些因素可能通过血流和炎症增加压力，因此具有高风险APOE的人可能更早面临问题。降低这些日常风险不会消除遗传因素，但它可以逐年减少累积的额外负担。
治疗的障碍
开发针对APOE的疗法面临重大挑战，因为大脑会阻挡许多药物。血脑屏障作为一种限制到达脑组织物质的过滤器，迫使开发者设计特殊的递送途径。研究人员还需要了解为什么APOE基因最常见的版本会增加风险，因为仅针对最高风险版本的治疗方法可能会忽视大多数病例。未来的试验可能更像预防计划，而不是针对已经衰退的许多人的治疗方法。
当前的改变
一个曾经被视为次要的基因现在位于阿尔茨海默病预防的中心，而不再仅仅是其诊断的一部分。更好的药物、更智能的筛查以及在不同群体中的细致研究将表明APOE是否真的能减少这种致衰疾病的病例。该研究发表在《自然》杂志上。
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