恩曲替尼、西妥昔单抗和化疗在BRAF突变型结直肠癌中的应用：一项随机3期试验
摘要
恩曲替尼加西妥昔单抗（EC）已获批准用于既往治疗过的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌（mCRC），这一批准基于BEACON 3期研究的结果。历史上，BRAF V600E突变型mCRC的一线化疗方案疗效有限。3期BREAKWATER研究调查了EC+mFOLFOX6与标准治疗（SOC）在未经治疗的BRAF V600E突变型mCRC患者中的应用。主要双终点之一是无进展生存期，数据尚未成熟。BREAKWATER达到了另一个主要双终点——客观反应率，显示出显著且具有临床意义的改善（EC+mFOLFOX6：60.9%；SOC：40.0%；比值比：2.443；95%置信区间：1.403–4.253；99.8%置信区间：1.019–5.855；单侧P=0.0008）。中位反应持续时间为13.9个月对比11.1个月。首次中期分析显示，总生存期的风险比为0.47（95%置信区间：0.318–0.691；重复置信区间：0.166–1.322）。严重不良事件发生率为37.7%对比34.6%。安全性概况与各药物已知情况一致。BREAKWATER证明了EC+mFOLFOX6在BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗中具有显著改善的反应率和持久性。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04607421。
引言
BRAF V600E突变发生在8-12%的转移性结直肠癌（mCRC）中，这些突变的出现已成为一个独特的亚型，与野生型疾病相比预后较差，并对标准化疗方案产生耐药性。BRAF V600E突变存在于多种肿瘤类型中，BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合使用是BRAF突变型黑色素瘤和非小细胞肺癌的标准治疗方案。
恩曲替尼是一种高度选择性的ATP竞争性小分子BRAF抑制剂，在表达BRAF V600E的肿瘤细胞中具有抗增殖和促凋亡活性，其药理学作用时间比其他已批准的BRAF抑制剂更长。BRAF V600E抑制会导致通过表皮生长因子受体（EGFR）快速反馈再激活途径；先前针对BRAF的同时EGFR抑制临床试验表明，这种组合在靶向MAPK信号传导方面具有价值。基于BEACON研究结果，恩曲替尼加西妥昔单抗（一种抗EGFR单克隆抗体）已被批准用于既往治疗过的BRAF V600E突变型mCRC。中位总生存期为8.4个月，客观反应率为20%，中位无进展生存期为4.2个月，未观察到新的安全性信号。
尽管BEACON研究表明在二线及以后的治疗中靶向治疗有希望，但一线化疗加或不加生物制剂（如贝伐珠单抗）对BRAF V600E突变型mCRC的疗效有限。此外，由于耐受性问题，添加贝伐珠单抗与双药或三药化疗的组合也存在争议。目前尚无针对BRAF V600E突变型mCRC患者的一线激活通路靶向治疗，因此在一线治疗中表现出改善疗效的治疗方案对于预后较差的患者至关重要。
方法
BREAKWATER（NCT04607421）是一项3期研究，评估恩曲替尼加西妥昔单抗与或不与标准化疗（含奥沙利铂、亚叶酸钙和5-FU的mFOLFOX6）联合使用（EC±mFOLFOX6）与SOC（研究者选择的化疗方案（mFOLFOX6；伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙和5-FU的FOLFOXIRI或奥沙利铂和卡培他滨的CAPOX）加或不加贝伐珠单抗）在BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗中的效果。安全引导部分的数据表明，恩曲替尼加西妥昔单抗与化疗（mFOLFOX6或伊立替康、亚叶酸钙和5-FU的FOLFIRI）联用显示出令人鼓舞的反应率和无进展生存期。
结果
患者
患者于2021年11月16日至2023年12月22日在3期部分入组。符合条件的患者包括之前未经治疗的BRAF V600E突变型mCRC患者，根据实体瘤反应评价标准（RECIST）1.1版具有可测量病灶，东部肿瘤协作组表现状态为0-1。本报告的数据适用于EC+mFOLFOX6和SOC组；EC组的数据将在日后报告。截至数据截止日期（2023年12月22日），EC+mFOLFOX6组有137名患者仍在接受治疗，SOC组有82名。重要协议偏差的总结见补充表1。
基线人口统计学和疾病特征在各组之间相似（表1）。中位年龄为61岁，49.5%的患者为女性，42.0%的患者东部肿瘤协作组表现状态为1。大多数患者的肿瘤位于右侧（61.0%），大多数为微卫星稳定/错配修复功能正常（95.2%）。
治疗
EC+mFOLFOX6组的中位治疗持续时间为28.1周（范围：1.3-107.4），SOC组为20.4周（范围：1.1-98.3）（扩展数据表1）。各组每种药物的中位治疗持续时间和相对剂量强度见扩展数据表1和扩展数据表2。
疗效
在所有随机分组患者的客观反应率子集中，由盲态独立中央审查确认的客观反应率双主要终点已达到（EC+mFOLFOX6组为60.9%（95%置信区间：51.6-69.5），SOC组为40.0%（95%置信区间：31.3-49.3）；比值比=2.443（95%置信区间：1.403-4.253；99.8%置信区间：1.019-5.855），单侧P=0.0008）（表2）。预定义的客观反应率亚组分析结果一致（图2）。由盲态独立中央审查确定的中位反应时间为7.1周（范围：5.7-53.7）对比7.3周（范围：5.4-48.0）（表2）。中位反应持续时间为13.9个月（95%置信区间：8.5-无法估计）对比11.1个月（95%置信区间：6.7-12.7）（表2）。反应持续时间≥6个月的患者比例分别为68.7%和34.1%，反应持续时间≥12个月的患者比例分别为22.4%和11.4%（表2）。由研究者评估的数据也显示了治疗效果的一致性（扩展数据表3）。
总生存期
在达到客观反应率双主要终点后，按照预先指定的计划，在所有随机分组患者中正式测试了关键次要终点——总生存期，单侧α为0.000000083，这是根据观察到的死亡人数计算得出的名义单侧α 0.001的一部分（EC+mFOLFOX6组中有40（16.9%）例死亡；SOC组中有72（29.6%）例死亡）。EC+mFOLFOX6组的中位总生存期随访时间为10.3个月（95%置信区间：8.6-11.6），SOC组为9.8个月（95%置信区间：7.5-11.3）。在此次总生存期中期分析中，总生存期风险比为0.47（95%置信区间：0.318-0.691；重复置信区间：0.166-1.322）；统计显著性未在此时达到（P=0.0000454，单侧α为0.000000083）。中位总生存期无法估计（95%置信区间：19.8至无法估计）对比14.6个月（95%置信区间：13.4-无法估计），分别（图3）。6个月时的里程碑总生存率分别为92.3%和87.1%，12个月时分别为79.5%和66.1%。
后续系统抗癌治疗
截至数据截止日期，约有一半停止研究治疗的患者接受了后续系统抗癌治疗。大多数EC+mFOLFOX6组患者接受了后续化疗，尤其是FOLFIRI为基础的联合治疗。大多数SOC组患者接受了BRAF抑制剂为基础的后续治疗（扩展数据表4）。
安全性
安全性总结见表3和扩展数据表5。治疗中出现的不良事件发生在99.6%对比97.8%的EC+mFOLFOX6组和SOC组患者中。类似比例的治疗相关不良事件被报告（扩展数据表5）。最常见的（基于EC+mFOLFOX6组≥30%的患者）治疗中出现的不良事件为恶心（EC+mFOLFOX6组为51.1%对比SOC组为48.2%）、贫血（36.4%对比22.8%）、腹泻（34.2%对比46.9%）、食欲下降（33.3%对比25.0%）、呕吐（33.3%对比21.1%）和中性粒细胞计数减少（32.0%对比28.1%）（表3）。
3级/4级不良事件发生在74.0%的EC+mFOLFOX6组患者中，SOC组为61.0%；3级/4级治疗相关不良事件发生在69.7%对比53.9%的患者中（扩展数据表5）。
总体而言，EC+mFOLFOX6组有38（16.5%）例死亡，SOC组有69（30.3%）例死亡；研究疾病是最常见的原因（EC+mFOLFOX6组中有35[15.2%]例死亡，SOC组中有60[26.3%]例死亡）。5级（致命）不良事件发生在4.3%对比4.4%的患者中；5级治疗相关不良事件发生在0%对比0.4%的患者中（扩展数据表5）。
严重治疗中出现的不良事件发生在37.7%对比34.6%的EC+mFOLFOX6组和SOC组患者中（扩展数据表6）。最常见的严重不良事件见扩展数据表6。严重治疗相关不良事件发生在18.2%对比19.3%的患者中（扩展数据表6）。
导致永久停用任何研究干预措施的不良事件发生在20.8%对比14.9%的EC+mFOLFOX6组和SOC组患者中。导致任何研究干预措施剂量减少的不良事件发生在61.0%对比47.8%的患者中。因不良事件永久停用化疗加或不加贝伐珠单抗（根据治疗组适当）的患者比例为15.6%，剂量减少的比例分别为55.8%和47.8%（扩展数据表5）。
讨论
BREAKWATER达到了其双主要终点之一——客观反应率，通过盲态独立中央审查，EC+mFOLFOX6与SOC相比在客观反应率上显示出统计学显著且具有临床意义的益处。在此次分析时，数据还显示EC+mFOLFOX6与SOC的总生存期风险比点估计值为0.47；然而，在此次第一次中期分析的数据截止时，EC+mFOLFOX6组有16.9%的患者和SOC组有29.6%的患者发生了事件，未达到预先规定的统计显著性。BREAKWATER正在进行中，一旦达到协议中规定的所需事件数量，将进行并随后报告无进展生存期的主要分析，这是另一个双主要终点。
研究者评估的客观反应率与盲态独立中央审查的客观反应率一致。次要终点显示EC+mFOLFOX6的反应迅速且持久。EC+mFOLFOX6组中反应持续时间超过6个月或12个月的患者比例大约是SOC组的两倍。这些早期总生存期数据显示，尽管在数据截止时的死亡人数和数据尚未达到统计显著性，但在Kaplan-Meier曲线中两个组之间的分离明显。正在进行随访，计划进行额外的中期和最终分析。研究中报告的后续系统抗癌治疗与当前的实际做法相似。大多数SOC组患者接受了基于BRAF抑制剂的后续抗癌治疗。因此，观察到的总生存期差异是在当前有效的SOC背景下评估的。
盲态独立中央审查的客观反应率亚组分析显示，无论是否存在肝转移，EC+mFOLFOX6的临床益处都在所有关键临床亚组中可见。
化疗加西妥昔单抗或贝伐珠单抗、BRAF抑制剂单药治疗、BRAF抑制剂加MEK抑制剂以及BRAF抑制剂加化疗的试验表明，对BRAF V600E突变型mCRC患者的疗效优于当前的SOC。我们的数据强调了在BRAF V600E突变型CRC中结合双重靶向治疗（恩曲替尼和西妥昔单抗）与化疗以改善一线治疗患者预后的重要性。目前尚不清楚EC与化疗相比仅用化疗的具体机制是什么。细胞毒性化疗具有非选择性的抗肿瘤作用，与靶向治疗相结合可能通过累加效应克服肿瘤内异质性，靶向不同的细胞群体，最终改善临床结果。正在进行的探索性分析可能会为进一步了解这种联合治疗的预测生物标志物提供进一步的见解。
安全性数据显示，EC+mFOLFOX6通常可以耐受，其安全性概况与各药物已知情况一致。EC+mFOLFOX6组患者的治疗持续时间较长且维持较高的相对剂量强度。加入EC并未显著增加化疗剂量减少或停药的情况。
最近的数据表明，将化疗与靶向治疗相结合可以防止耐药性改变的出现，并允许延长抗肿瘤疗效，这些临床前数据支持BREAKWATER研究在BRAF V600E突变型mCRC中将EC与化疗相结合的合理性。BREAKWATER试验中EC+mFOLFOX6取得的长期反应持续时间表明，该组合可能具有持久的效果。尽管有这些令人鼓舞的数据，但仍需进一步表征耐药机制，以帮助改善最终进展治疗的患者的预后。对BEACON研究的回顾性、探索性、临床和分子分析表征了BRAF靶向治疗（无论是否联合MEK抑制）在BRAF V600E突变型mCRC中潜在的生物学决定因素和获得性耐药机制。BREAKWATER研究的未来生物标志物分析可能通过比较化疗加靶向治疗与单独化疗或靶向治疗来揭示耐药机制。
基于ANCHOR 2期研究中恩曲替尼、西妥昔单抗和比美替尼的结果，建议EC组相对于SOC组表现出优越性的可能性较低。这种低可能性，加上大多数BRAF V600E突变型mCRC患者需要强化的一线治疗方案以控制侵袭性肿瘤生长，支持对EC+mFOLFOX6进行调查，并导致提前关闭EC组入组。
BREAKWATER排除了MSI-H或dMMR肿瘤患者，除非因既往医疗条件而无法接受免疫检查点抑制剂。程序性死亡1抑制剂帕博利珠单抗已显示出作为MSI-H或dMMR mCRC的一线治疗的临床益处。SEAMARK是一项正在进行的2期研究，评估一线EC与帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单独使用的疗效，适用于BRAF V600E突变和MSI-H/dMMR mCRC患者。
此外，该研究的3期部分仅调查了EC与mFOLFOX6的联合使用。如前所述，安全引导部分评估了EC加mFOLFOX6或FOLFIRI在少量患者中的应用，并显示出令人鼓舞的结果。BREAKWATER正在进一步评估EC加FOLFIRI与FOLFIRI加或不加贝伐珠单抗在正在进行的队列3部分中的疗效。
BREAKWATER显示，EC+mFOLFOX6作为BRAF V600E突变型mCRC的一线治疗具有显著的临床益处。这些令人鼓舞的数据支持该方案有望成为BRAF V600E突变型mCRC的新标准治疗；计划进行预先规定的无进展生存期和总生存期成熟数据的分析。
(全文结束)
