常见抗癫痫药物可预防阿尔茨海默病斑块形成
在一项新研究中，西北大学科学家精确定位了阿尔茨海默病患者大脑中毒性蛋白质的累积时间与位置，并发现一种使用数十年的药物能在该过程开始前就予以阻断。通讯作者杰弗里·萨瓦斯博士与实验室成员讨论研究时指出，尽管医学界早已知晓阿尔茨海默病涉及大脑中毒性蛋白片段的堆积，但对其有害片段的生成机制始终缺乏理解。
如今，西北大学科学家在《科学转化医学》期刊发表的研究中，不仅确定了阿尔茨海默病患者大脑中毒性蛋白质的累积位置，还发现了一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准数十年的廉价药物，能在累积过程启动前就予以阻止。通过动物模型、人类神经元及高风险患者脑组织研究，团队发现名为β-淀粉样蛋白42的剧毒蛋白片段会累积在神经元突触小泡内——这是神经元传递信号的微小囊泡。当科学家向动物和人类神经元施用左乙拉西坦（一种价格低廉、使用数十年的抗癫痫药物）后，该药物成功阻止了神经元生成β-淀粉样蛋白42。
西北大学芬伯格医学院神经病学系行为神经病学分部副教授、通讯作者杰弗里·萨瓦斯博士表示："当前市场上的阿尔茨海默病药物如仑卡奈单抗和多奈单抗，获批用于清除现有淀粉样斑块。而我们发现的机制能阻止β-淀粉样蛋白42肽段和淀粉样斑块的产生。"他补充道："新研究成果不仅揭示了全新生物学机制，也为新药靶点开辟了道路。"
抗癫痫药物加入阿尔茨海默病防治阵营
本次新发现的核心是淀粉样前体蛋白（APP），该蛋白在大脑发育和突触形成中起关键作用。APP的异常加工会导致β-淀粉样蛋白肽段产生，而后者在阿尔茨海默病发展中起核心作用。西北大学科学家发现，APP的转运方式决定了神经元是否生成β-淀粉样蛋白42。
在突触小泡循环过程中——这一基础过程支撑着人类每个思维、动作、记忆或感知——左乙拉西坦会与名为SV2A的蛋白质结合。这种相互作用减缓了神经元从细胞表面回收突触小泡组分的步骤。通过暂停该回收过程，药物使APP在细胞表面停留更长时间，从而避开生成剧毒β-淀粉样蛋白42的通路。
萨瓦斯解释道："在30至50岁期间，我们的大脑通常能将蛋白质导向无害通路。随着年龄增长，这种保护能力逐渐减弱——这并非疾病表现，而是自然衰老过程。但在阿尔茨海默病发展中，过多神经元发生偏移，导致β-淀粉样蛋白42产生，继而引发tau蛋白（即'神经纤维缠结'）、细胞死亡、痴呆和神经炎症——到那时就为时已晚。"
药物需"极早"服用才能生效
萨瓦斯强调，要有效预防阿尔茨海默病症状，高风险人群必须"极早"开始服用左乙拉西坦，可能需在FDA新批准的阿尔茨海默病检测显示β-淀粉样蛋白42轻度升高前20年就开始用药。
"若已出现痴呆症状则无法服用，因为大脑已发生不可逆变化并出现大量细胞死亡，"萨瓦斯指出。正因如此，他计划重点研究唐氏综合征等遗传性阿尔茨海默病患者群体。尽管这类患者较为罕见，但正是该发现的主要受益群体。
挖掘现有临床数据价值
凭借其FDA批准药物的身份，研究团队深入挖掘了现有临床数据，探究服用左乙拉西坦的阿尔茨海默病患者是否出现认知衰退延缓现象。通过获取美国国家阿尔茨海默病协调中心的临床数据并进行相关性分析，发现相比服用劳拉西泮或其他抗癫痫药物的患者，服用左乙拉西坦的患者从认知衰退确诊到死亡的时间显著延长。
萨瓦斯表示："尽管变化幅度较小（约数年），但该分析证实左乙拉西坦对延缓阿尔茨海默病病理进展具有积极作用。"
研究同步分析唐氏综合征患者大脑
除基因工程小鼠模型和培养的人类神经元外，科学家还研究了20至30岁因车祸等意外死亡的唐氏综合征患者脑组织。萨瓦斯指出，95%以上的唐氏综合征患者约40岁时会发展为早发且进展迅速的阿尔茨海默病，因其基因组中APP基因所在的染色体存在三体复制。
"通过获取20至30岁死亡的唐氏综合征患者大脑，我们能确定他们最终会发展为阿尔茨海默病，这使我们有机会研究人脑最初期的细微变化，"萨瓦斯解释道。研究发现，这些大脑存在与先前小鼠模型中观察到的相同突触前蛋白累积现象。
"这就是我们和其他学者所称的阿尔茨海默病矛盾阶段：在突触丢失和痴呆发生前，最先出现的征兆是突触前蛋白累积，"萨瓦斯说，"理论上，若在青少年时期就给这些患者服用左乙拉西坦，可能产生预防性治疗效果。"
萨瓦斯坦言左乙拉西坦"并非完美"，该药物在体内分解极快。他与团队正致力于开发改良版，以延长药物在体内的作用时间，更精准地靶向阻止斑块生成的机制。
研究说明
其他西北大学研究作者包括Nalini R. Rao、Ivan Santiago-Marrero、Olivia DeGulis、Toshihiro Nomura、Kritika Goyal、SeungEun Lee、Timothy J. Hark、Justin C. Dynes、Emily X. Dexter、Arun Upadhyay、Robert Vassar和Anis Contractor。本研究获得美国国立卫生研究院和阿尔茨海默病治疗基金会资助。
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