经过多年追踪小鼠体内一种不寻常免疫细胞的起源和迁移模式，研究人员在一项新研究中展示了肠道中“有益”微生物的活动如何与类风湿性关节炎以及其他潜在的自身免疫性疾病相关联。
科学家们于2016年首次报道，某些特定的肠道共生细菌（这些细菌通常无害且有助于宿主健康）会触发并释放一种起源于肠道的T细胞，这种T细胞会在小鼠体内引发全身性自身免疫疾病。从那时起，该团队一直致力于解释这些微生物与身体之间原本和谐的关系为何会出现这种意外的变化。
尽管行动始于肠道，但整体结果可以归因于T细胞的“可塑性”——即它们对不断变化环境的适应能力，例如在我们的身体屏障，即肠道中。
在这种情况下，重新编程的T辅助细胞获得了新的T辅助细胞类型的特征，同时保留了一些原有的特征，使它们变得“超级强大和有力——如果你正在处理自身免疫疾病，这可不是什么好消息，”俄亥俄州立大学医学院内科、风湿病学和免疫学系教授、资深研究作者吴欣容（Hsin-Jung Joyce Wu）说。
“这是首次展示T细胞可塑性（通常发生在肠道中）可以对外部产生如此显著的影响，并对自身免疫疾病产生系统性影响。”
吴教授表示，这些发现可能与人类患者有关：在小鼠体内检测到的这些异常细胞中的许多基因表达也存在于类风湿性关节炎患者的相同细胞中。
这项研究于4月30日发表在《自然免疫学》杂志上。
据估计，全球约有1800万人受类风湿性关节炎（RA）的影响，这是一种慢性自身免疫性疾病，会导致全身炎症和关节疼痛。与其他自身免疫性疾病一样，类风湿性关节炎是由免疫系统攻击身体组织和器官引起的。尽管确切原因尚不清楚，但遗传因素和环境暴露（如吸烟和肠道共生细菌的变化或菌群失调）都是风险因素。
问题中的异常T细胞被称为T滤泡辅助17细胞（TFH17细胞），意味着它具有TFH细胞的功能，但也显示了T辅助17细胞（TH17细胞）的特征。此前多项研究报道，在自身免疫性疾病患者的血液中发现了这些类型的人类对应细胞，并且与更严重的症状相关，但人们对这些细胞的背景知之甚少。
吴教授表示，这些细胞是一个谜，因为传统的TFH细胞应该是非移动的，仅驻留在B细胞滤泡中帮助B细胞，而B细胞是类风湿性关节炎发展中的关键免疫细胞类型之一。然而，与传统TFH细胞不同的是，TFH17细胞还具有T辅助17细胞的快速迁移能力，这些细胞已知会迅速迁移到感染部位并产生一种促炎蛋白IL-17。
继2016年的研究之后，吴教授的实验室现在发现，系统性TFH细胞可以追溯到小肠中的派尔集合淋巴结，并由通常无害的分段丝状细菌诱导，这些细胞富含TFH17细胞。
更具体地说，命运图谱小鼠模型显示，这些杂交细胞源自肠道中的T辅助17细胞（TH17细胞），并在派尔集合淋巴结内转化为T滤泡辅助细胞，而分段丝状细菌增强了这一细胞重编程过程。
“关键是T细胞的可塑性只在少数几个地方发生，这就是为什么它被忽视了——主要是在肠道屏障中。这也是身体中为数不多的环境可以从一秒到下一秒发生变化的地方，因此诱导T细胞的可塑性以适应不断变化的环境挑战。”俄亥俄州立大学医学院内科、风湿病学和免疫学系教授吴欣容说。
然后，研究小组使用荧光标记技术在关节炎小鼠模型中观察这些细胞从肠道到身体其他部位的运动情况。
“这就是我们知道它们真的在移动的原因，”吴教授说。重要的是，这些细胞还获得了比传统TFH细胞更强的帮助B细胞的能力。
“这使得它们成为类风湿性关节炎这种系统性疾病中的超致病性TFH细胞，因为它们非常移动并且能够强力帮助B细胞，”她说。
为了证明这些异常的TH17衍生的TFH细胞带来的危害，研究人员比较了易感基因型小鼠模型在注射仅常规TFH细胞（对照组）或常规TFH细胞混合约20% TH17衍生的TFH细胞后的类风湿性关节炎发展情况。
用少量异常TFH细胞替代常规细胞后，实验组小鼠的踝关节增厚程度比对照组增加了4.8倍，这一发现让吴教授及其同事感到惊讶。
研究人员还测序了从类风湿性关节炎小鼠模型肠道中分离出的异常T滤泡辅助细胞的基因表达谱，并发现它们与类风湿性关节炎患者血液中循环的TFH细胞存在多个相似之处——包括肠道特征，提示类似机制也可能在人类疾病中发挥作用。
“对我来说，找到这种跨物种的特征令人兴奋，因为它暗示了这项研究的转化潜力，”吴教授说。“我们希望改善患者的生活质量。未来，如果我们可以确定这些异常TFH细胞不仅是类风湿性关节炎的潜在靶点，也是其他自身免疫疾病的潜在靶点，那将非常有用。”
这项工作得到了美国国立过敏和传染病研究所及美国国立心肺血液研究所的支持。
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