Biohub研究人员开展了他们认为是首次针对原代人类成年皮肤细胞的全基因组CRISPR研究，随后使用AI模型从结果中挖掘被忽视的银屑病药物靶点。他们发现了一个意想不到的候选靶点：催产素受体(oxytocin receptor)。催产素(oxytocin)是一种参与分娩的激素，因其在社交联系中的额外作用，有时被称为"爱情激素"。
正如《自然通讯》(Nature Communications)所报道的，当研究团队配制含有抑制催产素受体化合物的外用凝胶以及另一种有前景的靶点化合物时，这两种凝胶在小鼠实验中减少银屑病炎症的效果与许多患者使用的注射药物相当。
"在AI指导下的这一规模的CRISPR筛选，为我们提供了该领域以前从未接触过的答案，以及一种出人意料的有效潜在治疗方法，"芝加哥Biohub生物工程总裁兼负责人Shana O. Kelley说道。Kelley与Biohub功能免疫基因组学组(Functional Immunogenomics group)首席科学家Abdalla M. Abdrabou共同领导了这项研究。
"我们认为这是一个蓝图。我们在银屑病中发现的特定靶点令人兴奋，但方法本身才是我们最引以为豪的。这是一种可推广的方式来寻找我们这些研究疾病的人甚至不知道要寻找的治疗方法。"
——Abdalla M. Abdrabou，Biohub功能免疫基因组学组首席科学家
全球约有1.25亿人受银屑病影响。对于轻度病例，局部治疗如类固醇乳膏通常能有效控制症状。但对于许多中重度疾病的患者，需要系统性治疗——而这些治疗都有权衡。"生物制剂"(Biologics)靶向免疫信号蛋白必须注射，每年可能花费数万美元，并且存在广泛免疫抑制的风险。最近获批的口服药物可能减轻注射负担，但药物仍会在全身循环，影响皮肤以外的免疫通路。
缺失的是一种在银屑病开始的皮肤细胞中局部作用的方法，靶向足够特异的疾病通路，不会广泛干扰免疫功能。实现这一目标需要了解角质形成细胞(keratinocytes)——最外层的皮肤细胞，是银屑病的主要病灶部位——的生物学，达到该领域一直缺乏的细节水平，因为这些细胞一直顽固地抵抗使用CRISPR进行的大规模基因筛选。
研究中用于将遗传物质递送到细胞的标准化学物质即使在低浓度下对角质形成细胞也是有毒的，这使得在这些细胞中进行全基因组CRISPR筛选变得不切实际。Biohub团队通过开发一种利用离心机产生的力（而非化学物质）将CRISPR递送到细胞中的方法解决了这个问题。
研究人员使用约77,000个引导RNA的文库，逐一敲除了来自两个人类供体的角质形成细胞中约19,000个基因，并测量了每个基因如何影响IL17RA，一种帮助皮肤细胞响应银屑病相关炎症信号的蛋白质。基因测序揭示了哪些敲除改变了细胞中IL17RA的丰度，生成了与疾病最相关的皮肤细胞中IL17RA调节因子的全基因组图谱。
全基因组筛选产生数千个命中结果，大多数代表已知的生物学。为了找到真正的新颖结果——以前从未与该疾病联系起来的机制——团队使用了他们构建的名为VirtualCRISPR的工具，这是一种在已发表科学文献上训练的大型语言模型。对于每个基因，模型被问及现有研究是否会预测它作为命中结果。在CRISPR筛选中被强烈暗示但在文献中几乎没有或根本没有受到关注的基因被优先用于进一步研究，希望它们可能指向银屑病的新型疾病生物学。
两个药物开发似乎非常实用的基因通过了这一标准。第一个是ALOX5，它编码一种被美国食品药品监督管理局(FDA)批准的哮喘药物齐留通(zileuton)靶向的酶。第二个是OXTR——编码催产素受体——它与银屑病或任何类型的皮肤炎症都没有已建立的联系。一种名为cligosiban的化合物抑制OXTR的作用。
研究团队在Biohub发明的三维皮肤培养物中验证了这两个靶点，这些培养物复制了真实人类皮肤的分层结构，并发现齐留通直接重编程了角质形成细胞代谢——抑制炎症和增殖基因程序——无需任何免疫细胞存在，证明该药物作用于皮肤细胞本身，而不是通过继发性免疫效应。
当科学家将齐留通和cligosiban配制成外用凝胶，并在银屑病小鼠模型中与常用的注射用抗IL17RA药物一起测试时，两种凝胶在五天内减少了疾病严重程度。一周后，两者都达到了与注射药物相当的效果：皮肤恢复了正常厚度，免疫细胞信号传导转向抗炎状态。cligosiban还产生了最广泛的皮肤恢复，表明OXTR阻断可能解决了慢性银屑病潜在的"屏障功能障碍"，而不仅仅是其炎症症状。
由于齐留通和cligosiban靶向角质形成细胞特异性通路，在整体免疫功能中不起作用，局部递送应该局部作用，不会产生当前系统性治疗的广泛免疫抑制。而且这些化合物是安全的：齐留通的安全性资料已通过数十年的哮喘使用得到确认，OXTR拮抗剂——包括用于延迟早产的药物——也有人类安全记录，这可能会加速OXTR阻断在皮肤病学中的临床研究。
"这项工作体现了Biohub在寻找新疗法过程中解码炎症生物学的方法，"Kelley说。"将AI与复杂的实验技术相结合，加速了整个疾病研究过程，并将帮助将新的治疗方法，针对银屑病和其他炎症性疾病，更快地带给患者。"
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