家族性良性慢性天疱疮（Hailey-Hailey病）：专业人员指南
引言
家族性良性慢性天疱疮（Hailey-Hailey病）最早由Hailey兄弟于1939年在医学文献中描述。该疾病是一种具有不完全外显率的慢性常染色体显性遗传病。约三分之二的家族性良性天疱疮患者有家族病史。该病呈波浪式病程，有多次复发和缓解期。疾病的原因是连接皮肤细胞的分子数量减少。
病因学
据推测，Hailey-Hailey病，即家族性良性天疱疮，是由钙泵蛋白的遗传缺陷引起的。突变涉及位于3号染色体上的ATP2C1基因。该基因缺陷与Darier病相似，在Darier病中也存在钙泵ATP2A2的改变。ATP2C1基因编码人类分泌途径Ca2+/Mn2+ ATP酶（hSPCA1），该酶功能失调，导致高尔基体和内质网中钙异常释放。小腿褶皱处的角化病性皮炎被认为是Hailey-Hailey病的可能变异型，因为它也与ATP2C1突变相关。参与PI3K-Akt信号传导途径的因子可能在Hailey-Hailey病中影响局灶性粘附和细胞外基质受体相互作用。除ATP2C1基因的原发缺陷外，还有加重Hailey-Hailey病的因素，包括热量、摩擦和感染，这些因素导致角质形成细胞分离，特别是在摩擦区域。通过超微结构研究，描述了角质形成细胞形态的特征性变化，包括内陷的张力原纤维、延长的膜微绒毛和减少的桥粒数量。
病理生理学
角质形成细胞通过桥粒和粘附（粘附）接触相互连接。这些连接由钙结合跨膜糖蛋白形成，促进细胞粘附。关于家族性良性天疱疮的发病机制有多种假设，但确切原因尚不清楚。角质形成细胞粘附的总体缺陷似乎是继发于ATP2C1钙泵蛋白的原发缺陷。在家族性良性天疱疮中，突变蛋白导致对钙和锰离子结合和转运的敏感性丧失。高尔基体中钙离子水平低会干扰蛋白质加工。对中国人群中家族性和散发性家族性良性天疱疮病例的研究发现，ATP2C1基因中存在多种分散的突变。截至目前，已鉴定出至少81种不同的突变。
流行病学
没有关于家族性良性天疱疮发病率的准确数据。两性患家族性良性天疱疮的比例相等。家族性良性天疱疮通常在青少年晚期或成年期（30-40岁）开始显现。
临床表现
Hailey-Hailey病通常首先表现为糜烂和小水疱，最常见于腋窝、颈部、胸部和腹股沟区域。病变可能被浆液性渗出性痂皮覆盖。许多人皮疹可能发痒或引起灼烧感。约70%的患者有纵向白甲病。有报道称口腔、食道、阴道和结膜受累，但这些情况很少见，没有其他已知的皮肤外表现。
继发感染会加重局部过程，并伴有难闻的气味。皮肤病变通常是复发性和缓解性的。复发期和复发间期的持续时间各不相同。皮肤通常愈合不留疤痕。疾病复发通常与轻微创伤、摩擦、加热、过度潮湿和继发感染有关。
鉴别诊断
药物性天疱疮、红癣、乳房外佩吉特病、IgA天疱疮、间擦疹、副肿瘤性天疱疮、妊娠性类天疱疮、Senear-Asher综合征、落叶性天疱疮、疱疹样天疱疮、寻常性天疱疮、增殖性脓皮病、带状疱疹、真菌感染。
实验室检查
显微镜检查显示表皮内和基底上层的棘层松解。延长的乳头（绒毛）进入囊腔，绒毛由单层基底细胞覆盖。由于棘层松解而脱落的角质形成细胞形成所谓的"破砖墙"（粘连的棘层松解细胞只有几个未受损的细胞间桥，将角质形成细胞保持在一起）。
与寻常性天疱疮不同，家族性良性天疱疮的直接免疫荧光为阴性。Nikolsky征为阴性，在细胞学检查中未发现巨细胞和疱疹病毒感染特征的合胞体形成。
家族性良性天疱疮的血清学研究无法检测到循环自身抗体，而在寻常性天疱疮中，抗体滴度与疾病活动相关。
治疗
家族性良性天疱疮呈波浪式病程。家族性良性天疱疮药物治疗的目标是降低发病率和预防并发症。舒缓敷料（醋酸铝，1:40稀释）随后间歇性使用低效力皮质类固醇药物和局部抗生素（克林霉素或红霉素）可带来暂时改善。严重的良性天疱疮复发可能需要系统性抗生素来抑制蛋白酶激活和棘层松解，此时首选红霉素和四环素。细菌培养和敏感性测试可能有助于选择针对伴随的致病性或条件致病性微生物群的合适治疗。
对于难治性家族性良性天疱疮（Hailey-Hailey病）患者，已使用氨苯砜、系统性皮质类固醇、甲氨蝶呤、维A酸（异维A酸或阿维A酯）和乙维A酯。有报道称他克莫司软膏是有用的治疗补充，并能有效控制家族性良性天疱疮，甚至无需额外使用局部皮质类固醇。
大多数专家认为，合理使用局部皮质类固醇应作为一线治疗，而局部钙调神经磷酸酶抑制剂可以作为二线治疗或在需要在敏感身体区域使用大量局部皮质类固醇时作为补充治疗。已有报道在难治性病例中使用5-氨基酮戊酸的光动力治疗。一些报道称低剂量A型肉毒杆菌毒素注射可能有用。对加重家族性良性天疱疮的多汗症的控制可能是这种非传统新方法的机制。仅使用A型肉毒杆菌毒素注射已达到至少12个月的缓解期。
曾使用口服格隆溴铵治疗家族性良性天疱疮，据信它也通过控制出汗起作用。这种系统性抗胆碱能药物半衰期短，与其他系统性抗胆碱能药物相比，与中枢神经系统相关的副作用更少。有零星报道称口服阿维A酯或肌肉注射alefacept可改善家族性良性天疱疮。窄谱B波紫外线光疗和长脉冲红宝石激光的成功也有记录。
预后
家族性良性天疱疮会引起不适，但不危及生命。良性家族性天疱疮通常在青少年期后开始，表现为瘙痒且有难闻气味的皮疹。患有家族性良性天疱疮的人长寿且生活充实。这种皮肤疾病更多是带来不便，而非对健康的严重威胁。及时识别疾病复发和治疗继发感染是医生和患者的主要任务。
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