引言
概述
越来越多证据表明，痴呆临床综合征可由多种病理改变（在群体层面及个体层面）引起。其中最常见且影响最大的之一是边缘叶为主年龄相关性TDP-43脑病（LATE），一种非常常见的“阿尔茨海默病模拟病”[16]。因此，LATE的症状与阿尔茨海默病相似，而LATE的病理基础（TDP-43蛋白病）通常（但非必然）与阿尔茨海默病共存。LATE约影响四分之一80岁以上个体。
要点
| • 边缘叶为主年龄相关性TDP-43脑病（LATE）是一种常见的衰老相关疾病（约影响四分之一80岁以上个体）。 | |
| • LATE神经病理改变（LATE-NC）是病理基础。 | |
| • LATE-NC以TDP-43病理改变为特征，主要累及内侧颞叶。 | |
| • LATE-NC常与阿尔茨海默病神经病理改变（ADNC，即淀粉样斑块和神经原纤维缠结）共存。 | |
| • 80岁以上人群中各病理改变的患病率：ADNC+LATE-NC > 单纯ADNC > 单纯LATE-NC。 | |
| • 认知损害的严重程度：ADNC+LATE-NC > 单纯ADNC > 单纯LATE-NC。 |
历史注记和术语
TDP-43蛋白病是一种与疾病相关的病理现象，2006年由Manuela Neumann博士及其同事在宾夕法尼亚大学John Trojanowski/Virginia Lee CNDR实验室发现，背景是沿额颞叶变性-肌萎缩侧索硬化谱系的神经系统疾病[21]。TDP-43病理改变也与20多种其他神经系统疾病相关[4]，TDP蛋白病与tau蛋白病类似。这在该领域造成了一些混淆。
临床表现
表现和病程
边缘叶为主年龄相关性TDP-43脑病（LATE）与一系列主要影响认知功能（尤其是记忆）的临床症状相关。LATE的临床表现与阿尔茨海默病高度相似，常导致诊断挑战[14,18]。在本节中，我们探讨LATE的关键症状、其进展以及对患者的影响。
认知症状
记忆障碍。 LATE的一个主要临床特征是记忆障碍。标志性症状是进行性记忆丧失，主要影响短期记忆和情景记忆[23,3]。这种损害通常严重到足以干扰日常功能，并始终是主要的神经功能缺损，不同于其他类型痴呆中非记忆认知域和行为改变可能更早或更突出出现。
单纯LATE。 单纯LATE缺乏阿尔茨海默病神经病理改变（ADNC），与相对缓慢的认知衰退相关。LATE的遗忘综合征倾向于逐渐加重，随时间导致显著记忆缺陷[14]。LATE作为主要病理存在时，其认知衰退通常缓慢，不同于进展更快的痴呆。
与ADNC合并时的严重症状和快速恶化。 约一半的老年痴呆同时包含阿尔茨海默病和LATE病理，这些个体面临更快、更重疾病进程的风险[14]。
痴呆。 这是一种临床综合征，而非特定疾病过程，类似于“呼吸困难”（即气短），可由多种原因引起。因此，包括LATE在内的许多不同疾病都会导致痴呆。“痴呆”一词的含义是认知损害严重到足以损害日常生活活动，例如自己进食。
情绪改变和行为改变。 LATE患者可能经历情绪波动、抑郁和情感淡漠。这些症状可使临床表现复杂化，尤其是在可能合并其他影响情绪和认知状态的共病的老年人中。当LATE与阿尔茨海默病合并时，神经心理障碍尤其常见。
人格和行为的细微变化。 家人可能注意到社交互动减少以及从先前喜欢的活动中普遍退缩。
预后和并发症
“单纯”边缘叶为主年龄相关性TDP-43脑病（LATE）的症状比“单纯”阿尔茨海默病更隐匿地发展[10]。初始症状通常非常轻微，以至于被当作正常衰老[16]。然而，随着疾病进展，记忆障碍变得更加突出，并开始显著干扰日常活动。进展速率因人而异，但通常持续数年。再次强调，多达一半的老年痴呆病例同时涉及阿尔茨海默病和LATE病理[15]，具有所谓“混合”病理的个体疾病进程更快、更严重。
生物学基础
病因学和发病机制
边缘叶为主年龄相关性TDP-43脑病（LATE）是一种影响老年人的神经退行性疾病，其特征是脑内TDP-43蛋白异常积聚。LATE的确切原因尚未完全明了，但认为多种因素（尤其是遗传风险因素）共同促进其发生。
遗传学。 遗传学强烈参与LATE的病理病因。LATE神经病理改变（LATE-NC）的主要已知风险因素是低外显性（即仅增加风险，而非必然导致疾病）的TMEM106B、GRN、APOE、ABCC9、KCNMB2和WWOX基因变异，这些变异与LATE-NC（或海马硬化性痴呆）的风险改变相关[5,2,12,6,7,17]。
年龄。 LATE最强的单一风险因素是高龄。LATE的患病率在80岁以上个体中显著增加，LATE患者的平均年龄比严重阿尔茨海默病神经病理改变（ADNC）患者的平均年龄大10岁，提示衰老相关生物学过程（尚未全面确定，但包括以年龄相关方式沉积的TMEM106B C末端片段）在LATE的发生中发挥作用[20]。
共病病理。 许多LATE病例与其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）同时发生。这种共存可能提示共享或协同的风险因素（遗传或环境）导致神经退行性变。LATE还与年龄相关tau星形胶质细胞病（ARTAG）、脑小血管病理（小动脉硬化）和海马硬化共存在协同作用[1,19,11,17]。
流行病学
患病率。 边缘叶为主年龄相关性TDP-43脑病（LATE）是一种非常常见的痴呆亚型。据估计，该疾病影响相当一部分老年人群，尤其是80岁以上者。研究提示，LATE神经病理改变存在于超过30%的85岁以上个体中，使其成为老年人中较常见的神经退行性疾病之一[8,15,22]。LATE常与阿尔茨海默病或脑血管疾病等其他病理共存。
发病率。 由于LATE临床表现与其他类型痴呆重叠、缺乏基于人群的研究、可能存在种族差异，以及可靠的生物标志物尚未确定（确诊仍需尸检），具体发病率难以确定。
年龄。 LATE发生风险随年龄增长而增加，65岁以下罕见，80岁以上越来越常见。
性别。 研究未在男性和女性之间发现一致的患病率差异。
种族和民族群体。 关于LATE在不同种族和民族群体中患病率的数据有限。初步研究未提示基于种族或民族的显著患病率差异[13,9]。
全球分布。 在世界各地研究的人群中均已发现LATE。然而，研究设计、诊断标准和对疾病认识的差异可能影响不同国家的报告率。
卫生系统的影响。 LATE的识别和报告也可能因当地卫生系统诊断和记录痴呆病例的能力（尤其是在详细神经病理检查不太常见的环境中）而显著不同。
预防
目前尚无已知的预防性治疗或行为可降低边缘叶为主年龄相关性TDP-43脑病（LATE）的风险。
鉴别诊断
混淆疾病
与边缘叶为主年龄相关性TDP-43脑病（LATE）主要混淆的疾病是阿尔茨海默病。但更复杂的是，LATE神经病理改变（LATE-NC）常与阿尔茨海默病神经病理改变（ADNC）共存[15]。然而，许多病例仅有其中一种，而两者并存（ADNC+LATE-NC）的临床表现比单独任何一种更快、更严重。
相关或基础疾病
常见相关的基础疾病包括老年海马硬化、阿尔茨海默病和小动脉硬化[17]。可从海马神经元丢失（HNL）的角度观察病理改变，在LATE神经病理改变中比在阿尔茨海默病神经病理改变中更严重。
诊断性检查
边缘叶为主年龄相关性TDP-43脑病（LATE）神经病理改变（LATE-NC）单独存在时是阿尔茨海默病的临床模拟病，与缓慢进展的遗忘性临床综合征相关。而阿尔茨海默病神经病理改变（ADNC）与LATE-NC同时存在时，比单独任一病理导致更快、更严重的临床恶化。随着抗Aβ疗法的出现，区分LATE-NC与ADNC在临床管理中日益重要。
截至2025年6月，已出现可应用于预测特定患者是否可能具有LATE-NC的临床规则。
一项基于共识的临床诊断规则已制定，旨在在临床背景下识别“很可能LATE”和“可能LATE”：
| LATE临床标准* | 很可能LATE（必须XX；可有X） | 可能LATE（无Aβ生物标志物者必须YY，可有Y；有生物标志者 有生物标志物Z） |
|---|---|---|
| I. LATE: 核心临床综合征 | ||
| 原发性遗忘综合征 | XX | YY |
| 其他认知域在病程后期基本保留 | XX | YY |
| 轻度语义记忆障碍 | X | Y |
| 隐匿性病程；以遗忘综合征为主持续2年或以上 | X | Y |
| 年龄通常大于75岁 | X | Y |
| II. 很可能LATE所需的影像学检查 | ||
| 显著海马萎缩（与整体萎缩不成比例） | XX | YY |
| III. 很可能LATE所需的支持性特征 | ||
| 以下至少一项检测为阴性以排除Aβ-淀粉样变性：淀粉样蛋白PET或Aβ阳性的生物流体指标 | XX（必须为阴性） | 不适用 |
| IV. 额外的支持性神经影像学特征 | ||
| 特征性FDG PET模式，不出现AD或FTLD模式典型的后颞顶叶低代谢 | X | Y |
| 提示LATE的结构性MTL改变（严重萎缩，特别是海马头和前ERC/PRC；颞下回/MTL比率升高） | X | Y |
| V. 伴有生物标志物提示ADNC的可能LATE（即LATE伴有Aβ淀粉样蛋白和tau）： 核心临床综合征 |
||
| 进行性遗忘性、多域综合征；记忆丧失可能相对于其他认知域特别严重 | 不适用 | Z |
| 通常比典型AD单独存在时病程更快 | 不适用 | Z |
| VI. 可能LATE（很可能为AD+LATE）所需的支持性特征（至少具备以下一项） | ||
| 在仅轻度症状性痴呆的情况下出现严重海马萎缩 | 不适用 | 需至少满足这三项中的一项 |
| MTL/海马萎缩与Tau PET显示的tau病理负担程度不成比例 | 不适用 | |
| FDG-PET显示颞下回/MTL比率升高 | 不适用 |
值得注意的是，生物标志物有助于鉴别诊断。
磁共振成像（MRI）。 在LATE中，MRI可能显示内侧颞叶（特别是海马体和杏仁核，即TDP-43病理改变的关键区域）严重萎缩，并可能提示LATE相关的海马硬化。值得注意的是，MRI检测到的中颞叶（海马和杏仁核）萎缩在LATE-NC中比在ADNC中更严重（尤其是与LATE-NC相关的海马硬化）。
正电子发射断层扫描（PET）。 尽管PET扫描常用于检测阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白和tau病理，但缺乏这两者的显著异常可能通过排除指示阿尔茨海默病的显著淀粉样蛋白或tau负担来支持LATE的诊断。FDG-PET被认为在筛选以LATE-NC为主而非以ADNC为主的病理特征病例方面具有很大前景。这一考虑导致了“LANS”概念，即边缘叶为主的遗忘性神经退行性综合征，这是一种临床综合征（常伴有中颞叶FDG-PET信号衰减），常伴有LATE-NC。近期已有关于临床诊断术语和标准的讨论。
脑脊液（CSF）和血液生物标志物。 可在CSF和血液中测量神经元损伤的生物标志物，如tau蛋白和神经丝。如果不存在典型的阿尔茨海默病理，相对于认知障碍程度而言，β-淀粉样蛋白和tau缺乏可能提示LATE。
目前正在进行积极努力，以识别TDP-43病理的特异性生物标志物。这些包括来自先进蛋白质分析法的潜在CSF标志物或基于血液的生物标志物，可特异性指示异常TDP-43的存在。
管理
结局
目前尚无管理指南，但从理论上讲，患有LATE-NC的人可能对使用抗Aβ免疫疗法的临床干预相对不敏感。
特殊考虑
麻醉
目前尚不清楚边缘叶为主年龄相关性TDP-43脑病（LATE）是否会导致对麻醉并发症或副作用的易感性改变。
【全文结束】