新型化学方法有望以更低成本提供更有效的疗法
最近一项包括10名本科生的研究展示了下一代抗体疗法的概念验证。（摄影：Stephen Salpukas）
得益于现代疗法，癌症诊断已不再是必然的死刑判决。但许多患者仍然遭受不良副作用和疗效有限的困扰。在最近发表在《生物偶联化学》（Bioconjugate Chemistry）杂志上的一项研究中，威廉与玛丽学院（William & Mary）研究人员设计了一种抗体-药物偶联物（ADC），有望提高现有获批癌症药物的效力并降低成本。
像携带弹头的制导导弹一样，ADC被设计用来寻找癌细胞并用强效毒素攻击它们。由抗体（导弹的GPS，可精确定位癌症）和药物（有效载荷）组成，它们代表了对传统非靶向癌症疗法的重大改进。杨（Young）教授的研究小组将这一下一代方法更进一步。
"如果我们把目前获批的ADC比作只有一座位的载具，那么我们的ADC有两个座位，"杨说。"这扩大了这些疗法携带更多或不同类型药物的能力。"
在针对乳腺癌细胞的测试中，他们装载了毒素和荧光探针的ADC在八小时内导致了几乎完全的细胞死亡。
"我认为最令人兴奋的是开发了一种快速高效的新反应，可用于制备具有增强性能的治疗药物，"杨说。"这有很大的潜力使癌症治疗更安全、更有效，同时减少有害副作用。"
或许最重要的是，这种反应是生物正交的——意味着它可以在生物系统内部发生，而不会干扰人体的自然化学过程。
"在已知的许多化学反应中，只有一小部分可以在生物学所需的条件下——37摄氏度、中性pH值、水中——发生，而不会破坏天然细胞化学，"杨说。"事实上，生物正交化学的开发刚刚在2022年获得诺贝尔奖。因此，由本科生主导的研究能够扩展这种罕见的化学类别，确实是非同寻常的。"
该研究的作者包括杨实验室的10名学生，以及来自加州大学伯克利分校和加州大学旧金山分校的前学生合作者。
设计更好的癌症疗法
自2011年以来，麦克劳德·泰勒杰出教授道格拉斯·"道格"·杨（Douglas "Doug" Young）一直在威廉与玛丽学院工作。他的职务包括化学系副主任和健康职业顾问。（摄影：Stephen Salpukas）
自2000年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了14种ADC，包括用于乳腺癌、肺癌和膀胱癌的治疗方法。但像任何创新一样，这些疗法仍然面临挑战。主要是，ADC并不总是能提供稳定的剂量，而且由于它们通常一次只携带一种毒素，它们杀死癌症的能力有限，为疾病复发留下了空间。
"让ADC提供稳定、可预测的剂量是一个挑战，这源于蛋白质的基本构成单元，"杨说。"蛋白质可以做很多很酷的事情，但它们的功能完全由20种天然氨基酸组成。"
这些氨基酸只使用了元素周期表上118种元素中的5种。它们代码中的这种冗余限制了它们能进行的化学反应。
"当你试图将药物附着到蛋白质上时，这种化学相似性可能使你很难精确控制添加药物的位置和数量，"杨说。"这导致了药物剂量、稳定性和身体对它的反应方面的问题。"
实际上，这可能导致患者从一次剂量到另一次剂量所接受的药物量有差异，杨表示"这显然不是理想的"。
为了克服这一挑战，杨的实验室正在利用非天然氨基酸（ncAAs）。杨说，ncAAs的想法是设计具有新颖反应性的蛋白质，这些反应性在人体中自然不存在。
对于当前的研究，杨的实验室使用了ncAA将三键整合到他们的抗体中。在化学上与蛋白质中其他任何物质都不同，这个键像闪烁的霓虹灯一样突出，吸引了他们想要附着的毒素。
"插入这个键让我们确信，我们的抗体只携带一种药物，因为蛋白质中只有一个它能反应的把手，"杨说。
三键和毒素使用实验室先前调整为在生理条件下工作的化学反应连接起来——使其工作而不破坏抗体的精细结构。通过使用此反应引入另一个三键（即另一个化学上不同的把手），他们的抗体被准备好接受更多的有效载荷并成为多价的。
多价的新反应
"目前获批的ADC被称为单价的，意味着它们只有一个可以附着药物的把手，"杨说。"我们希望通过设计一个能够携带两种药物或一种药物和一种荧光探针的多价复合物来增加灵活性和效力。"
在一个新反应中，他的学生使用三键化学将氨基氧功能连接起来，添加了荧光探针。当在乳腺癌细胞上进行测试时，由此产生的抗体-毒素-探针偶联物展示了作为多价ADC的概念验证。
杨的实验室使用荧光显微镜观察癌细胞并评估ADC对细胞死亡的影响。（摄影：Stephen Salpukas）
"我们的结果展示了创建一种特异性、有效且可追踪的多价ADC，这是对癌症的三重威胁，"杨说。"虽然我们在本研究中使用荧光探针作为第二个有效载荷，但未来的工作可以用另一种药物替换它，通过不同的机制攻击癌症并对抗治疗抵抗的潜在风险。"
值得注意的是，他们的反应完成得非常快，使用了商用试剂，并且是在化学家所说的"一锅法"中进行的，意味着所有步骤都在一个容器中发生。
"对普通人来说，这些可能看起来是微不足道的细节，但在药物开发领域，这些反应条件非常令人兴奋，"杨说。"如果我们的工艺被放大——如果药物要上市就必须这样做——这些条件将使其相当高效且具有成本效益。"
从学生到已发表的研究人员
据估计，威廉与玛丽学院85%的本科生参与了教师指导的研究，杨的实验室就是这一统计的典范。平均有20名学生，他的实验室总是充满活力，教授学生所需的技能，以推动他们在科学及其他领域的多样化职业发展。现任加州大学伯克利分校化学生物学博士生的罗伯特·戈迪（Robert Gourdie '24）是当前论文的第一作者。
"没有多少本科生能说他们领导了一个对癌症治疗有具体应用的项目，"戈迪说。"我们发表的期刊的水平以及论文上其他本科生作者的数量，说明了威廉与玛丽学院作为一个地方的卓越性，在这里学生转变为科学家。"
杨的实验室在任何时候平均都有20名本科生，充满活力。（摄影：Stephen Salpukas）
学生们说，杨的指导在教学和自由之间取得了平衡，在支持他们学习的同时，也给了他灵活性来管理繁忙的教学日程，并领导威廉与玛丽学院的医学预科咨询项目。
"道格是一位了不起的导师，"《生物偶联化学》论文的作者之一泰勒·斯金（Tyler Skeen '26）说。"他在实验室创造了一个真正的社区，我们从向更有经验的学生学习开始，然后最终开始领导实验并自己培训新来的学生。自从大一加入实验室以来，我学到了很多技术技能，同时也通过演讲和论文提高了我的沟通能力。"
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