摘要
背景
ION224是一种靶向肝脏的二酰基甘油-O-酰基转移酶2（DGAT2）反义抑制剂，可抑制新生脂质生成——这是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中导致脂毒性及炎症、肝细胞损伤和纤维化的重要代谢通路。本研究旨在前瞻性评估ION224在伴纤维化的MASH患者中的安全性和有效性。
方法
ION224-CS2是一项适应性两部分、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验。研究在美国和波多黎各43个临床中心开展，纳入18-75岁经活检确诊为MASH伴F1-F3期纤维化且基线肝脂肪含量≥10%的患者。第一阶段以1:1:1比例随机分配患者接受每月一次皮下注射ION224 60mg、90mg、120mg或安慰剂；第二阶段根据中期安全性及肝脂肪变化分析结果调整为2:1随机分配至ION224组（90mg或120mg）或安慰剂组。主要终点为第51周时非酒精性脂肪肝疾病活动评分（NAS）降低≥2分且肝细胞气球样变或小叶炎症改善≥1分、无纤维化恶化。主要分析基于符合方案集（完成≥10/13次给药且末次剂量后12周内完成最终肝活检的患者）。临床试验注册号NCT04932512（已关闭）。
结果
2021年6月8日至2022年12月27日期间，160名参与者被随机分组（60mg组23例，90mg组45例，120mg组46例，安慰剂组46例），其中123例纳入符合方案集分析。主要终点达成率在90mg组为46%（39例中18例，风险差27.4% [95%CI 6.7-48.1], p=0.0094），120mg组为59%（34例中20例，风险差40.1% [18.7-61.4], p=0.0002），显著高于安慰剂组的19%（32例中6例）。ION224总体耐受良好，不良事件发生率ION224组为94%（107/114），安慰剂组为89%（41/46）。无死亡或治疗相关严重不良事件。
结论
本研究首次提供临床证据表明，ION224介导的DGAT2抑制可作为MASH治疗的安全有效策略。观察到的组织学改善独立于体重变化，提示其与GLP-1受体激动剂等疗法联合应用的潜力。
研究资助
安进制药公司（Ionis Pharmaceuticals）
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