一项由威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）研究人员主导的临床前研究表明，一种罕见的基因突变通过抑制脑部驻留免疫细胞的炎症信号传导，延缓了阿尔茨海默病的发病进程。这一发现进一步证明了脑部炎症是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的重要驱动因素，并可能成为治疗这些疾病的关键靶点。
这项研究于2025年6月23日发表在《免疫》（Immunity）杂志上。研究人员分析了一种名为APOE3-R136S的突变——也被称为“基督城突变”（Christchurch mutation），这种突变最近被发现可以延缓遗传性早发性阿尔茨海默病的发生。威尔康奈尔医学院的科学家们发现，这种突变能够抑制cGAS-STING通路，这是一种先天免疫信号级联反应，在阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病中通常会被异常激活。研究人员还发现，使用一种类似药物的小分子抑制剂药理学阻断cGAS-STING通路，可以在临床前模型中复制出该突变的主要保护作用。
“这项研究令人兴奋，因为它表明，即使在大量tau蛋白积累的情况下，抑制cGAS-STING通路也可以使大脑对阿尔茨海默病的进程更具抵抗力。”研究的资深作者、威尔康奈尔医学院神经退行性疾病领域的Burton P.和Judith B. Resnick杰出教授、Helen和Robert Appel阿尔茨海默病研究所所长李甘博士（Dr. Li Gan）表示。
该研究的第一共同作者包括Sarah Naguib博士、Chloe Lopez-Lee博士和Eileen Ruth Torres博士，她们在研究期间均是李甘实验室的博士后研究员。
阿尔茨海默病在美国至少影响了700万成年人，长期以来，科学界一直难以理解其病因并开发有效的治疗方法。越来越多的证据表明，tau蛋白而非淀粉样蛋白是神经退行和认知衰退的主要驱动力。然而，个体对tau毒性易感或抵抗的原因仍不明确。“基督城突变”尽管存在大量的淀粉样蛋白沉积，却能防止tau病理变化和认知功能下降，这为研究提供了重要线索。
这种罕见的突变存在于编码胆固醇转运蛋白（载脂蛋白E）的APOE基因中，最初由新西兰基督城（Christchurch）的一家实验室发现。2019年，研究哥伦比亚一个遗传性早发性阿尔茨海默病家族的科学家报告称，该家族中一名携带两份“基督城突变”的成员直到70多岁仍保持认知健康。尽管她的大脑中淀粉样蛋白水平很高，但tau蛋白水平却很低。随后的研究（主要基于小鼠模型）证实了“基督城突变”的有益作用，但研究人员仍不清楚其具体保护机制。
在新研究中，李甘团队将“基督城突变”引入到患有tau蛋白积累的小鼠APOE基因中，发现它保护了这些动物免受阿尔茨海默病的典型特征的影响，包括tau蛋白积累、突触损伤以及大脑活动的紊乱。这些保护作用被追溯到对cGAS-STING通路的抑制，这种先天免疫信号级联反应通常是对病毒威胁作出的响应，但在阿尔茨海默病中却被慢性激活。
“我们特别受到鼓舞的是，这种突变能够在大脑功能层面改善疾病，这一点之前从未被证明过。”Naguib博士说道。
李甘及其同事进一步发现，“基督城突变”的保护机制主要归因于对小胶质细胞（大脑驻留免疫细胞）的调控。长期以来，这些细胞及其在阿尔茨海默病中的炎症状态被视为疾病进程的潜在驱动因素。当研究人员用一种cGAS-STING信号的小分子抑制剂治疗具有tau病理的小鼠时，他们观察到了与保护性突变相似的突触保护效应和脑细胞分子变化。
随着越来越多的证据表明cGAS-STING信号传导会促进疾病进展，研究团队正在探索其在其他神经退行性疾病中的作用，并在这些疾病的动物模型中测试抑制剂的效果。
“我们无法将罕见的‘基督城突变’植入人体以预防阿尔茨海默病，”李甘博士说，“但针对它所调节的相同通路——cGAS-STING——可能会为阿尔茨海默病提供新的治疗策略，并有可能适用于其他神经退行性疾病。”
来源：威尔康奈尔医学院
期刊参考文献：
Naguib, S., et al. (2025). APOE3基因中的R136S突变通过抑制cGAS-STING-IFN通路赋予抗tau病理的适应能力。《免疫》（Immunity）。doi.org/10.1016/j.immuni.2025.05.023.
(全文结束)
