人工智能如何加速制药行业迈向精准医疗？

How Is AI Speeding Pharma’s Journey Toward Precision Medicine?

尽管生成式人工智能（AI）在ChatGPT发布后仅两年多便引起了公众的广泛关注，但AI和机器学习（ML）在药物研发中的应用已有更长的历史。如今，AI和ML正被应用于生物制药研发的各个阶段，包括发现、化合物开发、试验设计、监管提交、供应链优化以及上市后监测。

在过去的两年中，多篇经过同行评审的文章将精准医疗描述为“未来主义”——一种尚未完全实现的状态。然而，随着每一次新的AI应用，药物研发正迅速变得更加以患者为中心。

尽管ChatGPT和其他嵌入智能手机、互联网搜索引擎及社交媒体平台的生成式AI引擎吸引了公众的目光，但生成式AI只是这项技术的一种形式。制药行业多年来一直在使用预测建模。研究人员正借助越来越先进的算法来识别患者亚群、预测作用机制、评估药物反应差异（包括毒性），甚至调整剂量策略。

热门应用场景和治疗领域

在2023年的一份报告中，英国的Wellcome Trust确定了AI在药物发现中的五个关键应用家族：

• 药物靶点的识别与验证
• 通过精确定位“命中样或先导样小分子化合物”进行小分子设计与优化
• 疫苗的设计与优化，特别是mRNA疫苗
• 抗体结构和特性的设计与优化
• 对有前景化合物的安全性和毒性的评估

报告显示，在过去五年中，超过80%关于AI赋能药物发现的已发表文章都与理解疾病、靶点发现和小分子化合物优化有关。

值得注意的是，该组织指出，用于训练AI模型的安全性和毒性公开数据十分匮乏。报告中引用的专家访谈提到，基于计算机模拟数据预测安全性和毒性时，缺乏足够的临床验证支持是一个挑战。

Wellcome报告还引用了2021年《自然》杂志的一篇文章，描述了谷歌姊妹公司DeepMind开发的AI/ML算法AlphaFold如何以“原子级”精度预测人类蛋白质的三维结构。

此外，Wellcome指出，2018年至2022年间，约70%的私营部门在AI药物发现领域的投资集中在“商业可行”的治疗领域，例如肿瘤学、神经学和COVID-19。

正如《美国管理式医疗杂志》（AJMC）所指出的，许多制药公司已经将AI纳入药物研发流程，特别是在改进靶点识别、分子发现以及试验患者招募方面。

2024年10月的一篇文章总结道：“将AI整合到药物发现过程中，为加速药物开发、降低成本和改善患者预后提供了巨大的潜力。然而，成功实施AI需要解决知识差距、确保数据质量并应对监管挑战。”

至少有一家大型制药公司表示正在研究利用AI开发针对肿瘤学、免疫学和神经科学的精准疗法，这些领域是大型制药公司在AI应用中的热门方向。然而，Wellcome报告将新冠疫情期间的应对作为这一不断发展的技术力量的典型案例。

在2020年3月疫情初期，AI被用于研究从新冠康复者血浆中提取的单克隆抗体。约2000个潜在候选药物迅速缩减至24个，其中最有前景的化合物巴尼韦单抗（bamlanivimab）在三个月内进入临床试验。

美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年11月授予巴尼韦单抗紧急使用授权，距离研究开始仅八个月。尽管FDA在2021年4月因后续SARS-CoV-2变种对该疗法产生更强耐药性而撤销了授权，但这一事件凸显了制药公司能够多快地开发出高度针对性的治疗方法。

现实与前景

AI比以往任何时候都能更快地分析大规模基因组和多组学数据集，从而帮助靶向治疗。2023年9月发表在《科学》杂志上的一项研究解释了生物信息学家如何在彼此工作的基础上扩展AlphaFold等流行AI算法的能力，以改进对人类蛋白质组中错义变异致病性的预测。

2024年5月发表在《基础研究》期刊上的一篇综述文章指出，AI，尤其是无监督机器学习，是一种比人工训练数据集更高效的生成患者集群和表型候选者的方式。国际作者团队写道，AI在根据个体基因特征优化药物剂量方面也非常有用。

2023年7月发表在《药剂学》上的一篇文章指出，一种名为聚类的AI技术——将相似的数据点分组以找到患者数据子集、基因表达谱、化学结构等其他相关信息——有助于识别药物靶点并对患者进行分层。其他AI算法可以筛选复杂的数据存储库以寻找异常。

来自印度和北爱尔兰的学术研究人员写道：“AI正被用来推进精准医疗方法。通过分析包括基因组学、蛋白质组学和临床记录在内的患者数据，AI算法可以识别患者亚群、预测治疗反应，并协助个性化治疗决策。AI还有助于开发用于疾病诊断和预后的生物标志物。”

他们继续说道：“AI可能会在未来彻底改变制药行业，加速药物发现和药物开发。”他们在措辞中明确给出了一个警告。“AI赋能的精准医疗可以通过分析基因组、蛋白质组和临床记录对患者进行分类，预测治疗反应并定制药物。”

他们对所谓的“虚拟筛选”充满期待，认为这可以加速从庞大的化学数据库中选择具有必要特征的治疗候选物以识别先导化合物。

《药剂学》文章指出：“科学家可以利用深度学习和生成模型创建具有靶标结合特性的创新化合物，提高药物疗效并减少副作用。AI还改进了临床试验设计、患者选择和招募。AI算法将利用电子健康记录、生物标志物和基因特征来找到合适的患者，降低试验成本并加快审批速度。”

然而，正如《AJMC》文章所言，AI的表现取决于训练算法所用的数据质量——这是计算机科学中经典的“垃圾进，垃圾出”原则。

一个潜在的隐患是数据偏见。柏林Charité健康研究所和哈佛医学院的研究人员在《NPJ数字医学》上撰文指出，AI数据通常基于未能充分代表女性、有色人种、低收入群体和其他历史上处于劣势的人口统计数据集进行训练。他们举例说：“例如，用于预测乳腺癌未来风险的AI算法可能存在性能差距，黑人患者更容易被错误地归类为‘低风险’。”

监管

监管往往难以跟上技术进步的步伐，AI也不例外。虽然立法可能滞后，但监管机构至少试图通过提供指导来保持领先，其中包括为药物开发者提供的建议。

例如，欧洲药品管理局（EMA）最近花费了一年多时间制定了一份“反思文件”，为在制药发现、开发、审批提交、制造和结果评估中使用AI/ML提供指导。该指导文件详细说明了现有的欧盟和国家法律如何覆盖整个制药生命周期中的AI/ML技术，包括何时可能将这些技术视为医疗器械。

EMA强调了关注数据质量和相关性的重要性。文件指出，机器学习开发者应采取“以人为本的方法”设计，并能够解释其方法论，以便机构审查和监控“黑箱”模型。

EMA解释道：“这不仅要求在数据收集和建模过程中采取积极措施……还需要在AI/ML工具与个人用户或患者交互时，将用户和患者的报告结果及体验指标纳入评估。”

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