研究人员致力于保护肠道免受抗生素的影响
关键药物可能会带来意外的后果。创新疗法可以屏蔽抗生素对其产生的影响。
作者：Elie Dolgin，科学记者，居住于马萨诸塞州的萨默维尔。
James Collins、Andrés Cubillos-Ruiz 和 Raphaël Gayet 共同创立了生物技术公司 Florey Biosciences。
当 Andrés Cubillos-Ruiz 的妻子怀孕四个月时，她接受了抗生素疗程，以防止侵袭性细菌在牙龈中定植，这是在一次常规牙科手术后的预防措施。
《自然展望：人体微生物组》
但这些抗生素的杀菌作用不仅限于她的口腔。像大多数全身性抗生素一样，它们也扰乱了肠道中有益微生物的脆弱平衡——考虑到母亲肠道健康与胎儿发育之间的联系，Cubillos-Ruiz 担心抗生素暴露可能会影响他们未出生女儿的健康。
这是一个众所周知的问题：抗生素对于对抗危险的细菌感染至关重要，但它们不分好坏地杀死微生物。肠道微生物群落经常失衡，恢复到正常状态可能需要数月时间。在此期间，人们更容易受到机会性感染以及一系列免疫、代谢和认知并发症的影响。
“使用抗生素并非无关紧要的行为，”华盛顿大学医学院圣路易斯分校的微生物基因组学研究员 Gautam Dantas 说。他解释道，这些药物往往会造成“附带损害”，以多种方式破坏微生物生态系统，从而产生长期的健康影响。
研究人员尝试用选择性中和肠道内抗生素的化合物来解决这个问题，但这些努力仅取得了有限的成功。面对妻子缺乏有效解决方案的情况，微生物学家 Cubillos-Ruiz 决定亲自应对这一问题。
在麻省理工学院（MIT）剑桥分校合成生物学家 James Collins 实验室和附近的波士顿 Wyss 研究所工作时，Cubillos-Ruiz 将一种常见于发酵食品的细菌改造为能够安全分解一类名为 β-内酰胺类抗生素的微生物。这类抗生素包括阿莫西林——Cubillos-Ruiz 的妻子在牙科手术后服用的药物。
Cubillos-Ruiz 和 Collins 使他们的工程微生物具备了生产 β-内酰胺酶的能力，这种酶可以降解阿莫西林。在小鼠实验中，这种活体生物治疗药物直接将抗生素中和物质释放到肠道中，保护其中的微生物免受抗生素的影响。但重要的是，抗生素在其身体其他部位仍保留了其抗菌能力。
认识到这一发现的潜力以及广泛的临床需求——全球每天有数百万张抗生素处方——Cubillos-Ruiz 和 Collins 成立了一家公司，将他们的肠道防护创新带给人们。2024 年 10 月，他们与合成生物学家 Raphaël Gayet 一起推出了 Florey Biosciences，该公司以霍华德·弗洛里命名，这位澳大利亚药理学家因青霉素的开发获得了 1945 年诺贝尔生理学或医学奖。
其他公司出售益生菌以抵消抗生素造成的损害。但研究表明，这些补充剂——通常是健康肠道中存在的细菌混合物——无法有效恢复微生物多样性，甚至可能延缓肠道的自然恢复过程。尽管也有其他努力开发能够防止有益微生物耗尽的药物，但还没有任何产品成功通过监管挑战进入市场。
凭借其工程化的肠道防护微生物，位于波士顿的 Florey Biosciences 表示它可以做得更好——从而将抗生素治疗模式转向消除有害感染而不破坏健康肠道微生物组微妙平衡的方法。
肠道健康的守护者
一些曾经有希望的方法未能减少抗生素的附带损害，往往是因为商业和监管问题，而不是生物学上的障碍。
酶 β-内酰胺酶（蓝色）可以分解某些抗生素。图片来源：JUAN GAERTNER/SPL
例如，考虑一下 DAV132：一种活性炭制剂，设计用于结合并中和结肠中的抗生素。2010 年代后期进行的试验，既包括健康志愿者，也包括住院患者，结果表明，在服用抗生素的同时服用该药物可以帮助保护肠道微生物组免受干扰，而不会影响血液中药物的有效性。
德国美因河畔法兰克福大学医院的传染病专家 Maria Vehreschild 认为，这些早期结果清楚地表明 DAV132 正如预期般发挥作用。“我确信它有效，”她说。
然而，微生物多样性的保护并未被认定为足够的健康益处以获得监管授权。为了达到批准标准，位于巴黎的 Da Volterra 公司需要证明伴随药物可以防止服用抗生素的人发生危及生命的感染。
历史表明这将是具有挑战性的。几年前，位于马里兰州罗克维尔的 Synthetic Biologics（现为 Theriva Biologics）公司正在开发一种纯化的 β-内酰胺酶制剂——无需工程化微生物。2015 年，该公司启动了一项安慰剂对照试验，涉及数百名因肺炎住院的患者，所有人均接受了强效广谱 β-内酰胺类抗生素治疗。
虽然这些抗生素对呼吸道感染有效，但治疗会使人容易受到艰难梭菌（Clostridioides difficile）的影响，这种潜在致命病原体会引起严重腹泻和结肠炎。研究结果显示，那些同时接受肠道保护 β-内酰胺酶（称为 SYN-004）和抗生素的患者，艰难梭菌感染的发生率较低。
然而，研究中观察到的感染总数较低——安慰剂组的 206 人中有 7 人感染了艰难梭菌，而接受活性治疗的 207 人中有 2 人感染。鉴于记录的感染发生率较低，Synthetic Biologics 估计需要额外 8000 万美元进行更大规模的试验，以确认 SYN-004 对肠道健康的益处，产品开发负责人 Vince Wacher 说。
没有投资者愿意承担这个风险。“这就是预防的挑战，”Wacher 说。“这是一件很难卖出去的事情。”
积极预防
由于资金有限，Synthetic Biologics 将重心转向了完全不同的药物开发领域——抗癌病毒疗法。
SYN-004 并未被彻底放弃。该公司决定再给 β-内酰胺酶药物一次机会，但目标更窄，以使临床测试更加可行：接受供体骨髓干细胞移植的血癌患者。
抗生素是这群患者的护理方案中的关键组成部分，但它们会引发免疫相关并发症——特别是移植物抗宿主病，这影响了多达一半的患者。与公司最初的广泛目标相比，市场机会显著较小。每年全世界只有大约 40,000 人接受这种类型的移植治疗，而每天有数百万人因其他原因接受 β-内酰胺类抗生素治疗。SYN-004 在这一专门适应症上的早期测试正在进行中。
当开发 DAV132 时，Da Volterra 试图在广泛的患者纳入和专注于最易受抗生素诱导肠道紊乱并发症影响的患者之间取得平衡。其关键试验也将针对接受抗生素治疗的血癌患者，但研究将从更大的人群中招募：接受强化化疗的患者，其中 10%-20% 会发生艰难梭菌感染。
2021 年，DAV132 的全球试验启动，目标是招募 900 名参与者。然而，公司在招募、依从性和保留方面遇到了困难。一年后，只有 73 人签约，其中一半以上很快退出。该队列复杂的医疗需求和较短的生存期使其成为“异常困难的试验人群”，Vehreschild 及其共同研究作者总结道。Da Volterra 最终提前终止了试验，并最终宣布破产，DAV132 被归入制药史册。
为了避免类似的命运，Florey Biosciences 计划将其工程微生物作为“医疗食品”推进——这是一种监管分类，可以简化其上市路径并大幅降低开发成本。这是因为医疗食品——定义为在医疗监督下直接进入消化系统的特制食品——只需遵守安全标准并证明适用于管理特定健康状况。它们无需经历药品所需的广泛临床试验。
安全特性
Florey Biosciences 还实施了几项合成设计增强功能，以加强其实现治疗效果的机会。公司的主要产品 FLR-101 是围绕一种经过基因改造的酵母菌株构建的，这种酵母菌株与面包酵母（Saccharomyces cerevisiae）密切相关，天然形式已作为益生菌销售，用于治疗和预防消化问题。
根据 Cubillos-Ruiz（现为 Florey Biosciences 首席执行官）的说法，从细菌转向酵母的原因有两个：最大化 β-内酰胺酶的表达量，并确保药物降解特性不会传播到更广泛的肠道细菌种群中。
加拿大卡尔加里大学康明斯医学院的医学微生物学家 Johann Pitout 警告，工程化特征可能会转移到其他微生物中，从而助长广泛的抗生素耐药性。“这是一个非常危险的游戏，”他说。
为了减轻这一风险，Cubillos-Ruiz 及其同事在一个概念验证的小鼠研究中将工程化的 β-内酰胺酶表达系统分为两个组件。这意味着即使发生微生物间的基因转移，受体也很难获得完整的功能。“不得不说，这令人印象深刻，”Pitout 说。
通过选择酵母而非细菌，Florey Biosciences 增加了一层额外的安全保障。不同生命域之间的遗传物质转移极为罕见，因此这些预防措施应确保 FLR-101 不会削弱当前抗生素的有效性，同时仍为用户提供益处。“这不仅仅是为个人服务，”Cubillos-Ruiz 说。“这是为了公共健康。”
Cubillos-Ruiz 相信 FLR-101 与抗生素联合使用时，比单独使用抗生素能减少更多微生物群落的损害——他计划通过临床试验验证这一假设。如果成功，公司就可以将这种工程酵母作为一种针对肠道功能失调的解决方案推向市场，区别于药店货架上的其他益生菌。Cubillos-Ruiz 希望在 2027 年推出该产品。
强化菌群
一些研究表明，较低技术的饮食干预措施同样可以有效地保护肠道微生物免受抗生素的影响。
例如，高脂肪低纤维饮食与小鼠模型中抗生素诱导的艰难梭菌感染导致的肠道微生物群更大程度的紊乱有关——这一发现促使研究作者 Catherine Lozupone 发起了一项关于高纤维饮食在白血病或淋巴瘤患者中的临床试验。“纤维确实可以在抗生素背景下强化你的微生物群，”Lozupone 说，她是丹佛大学安舒茨医学中心的微生物生态学家。
另一项小鼠研究揭示了纤维有益作用的潜在机制基础。布朗大学的微生物生物化学家 Peter Belenky 及其团队证明，这些营养优势的碳水化合物可以改变肠道微生物的代谢活动，有效地保护它们免受抗生素的冲击。“它们进入了一种类似休眠的状态，”Belenky 解释道。
Collins 在应对抗生素引起的肠道功能失调挑战时采取了双管齐下的策略。除了与 Florey Biosciences 合作，利用工程酵母在肠道局部解除药物武装外，他还使用人工智能技术寻找只针对病原体而不损害体内其他有益微生物的抗生素。
2023 年，Collins 与加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学的微生物化学生物学家 Jonathan Stokes 一起，鉴定出一种对 Acinetobacter baumannii（一种常见的医院获得性感染原因）具有窄谱活性的化合物。细胞培养实验表明，这种化合物对肠道和皮肤中的有益细菌几乎没有影响，而常用的广谱药物如氨苄西林和环丙沙星则会消灭这些微生物。
其他团队正在使用基因编辑 CRISPR-Cas 系统改造噬菌体（一种杀细菌病毒），以靶向和根除特定的细菌物种或菌株。还有一些公司，如位于马萨诸塞州剑桥市的 Seres Therapeutics 和 Vedanta Biosciences，正在开发由培养的细菌菌株组成的联合体，以最大限度地减少有害病原体在抗生素治疗后定植肠道的机会。
与食品级产品相比，这些类型的药物或活体生物治疗需要经过更长、更复杂的监管程序才能进入市场。然而，多种候选产品的多样化监管途径进展可能会增加出现可行解决方案的可能性。
经过多年间歇性进展，随着人们对微生物组对整体健康重要性的认识不断提高，抗生素保护领域的创新浪潮正在兴起。“人们开始意识到在抗生素治疗中更好地管理我们的微生物组的必要性，”Collins 说。这种觉醒可能是该领域一直等待的推动因素。
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