目前，针对各种肿瘤适应症的先进疗法正在开发中，包括新一代抗体疗法、基因工程细胞疗法、基于RNA的药物、放射性配体疗法、个性化癌症疫苗以及针对新型生物标志物的免疫疗法等[1-4]。其中许多疗法利用创新的递送系统来实现更具靶向性的解决方案，并同时针对多个靶点以提高疗效。
为了深入了解为改善癌症治疗而开发的新靶点和模式，《制药技术》（PharmTech）采访了德克萨斯大学MD安德森癌症中心治疗发现部门副总裁兼负责人Tim Heffernan博士。Heffernan分享了他对抗击实体瘤和液体肿瘤新方法的看法、开发者在将新兴技术从研究转化为临床和商业化过程中面临的挑战，以及一些有前景的临床前和临床候选药物。
哪些新发现的靶点引起了最大的兴趣？
Heffernan： 目前明显出现了向更复杂、更精准驱动策略的转变，这些策略通过多种互补的治疗方法来利用肿瘤靶点。
肿瘤特异性抗原越来越多地被用作分子“信标”，以锚定递送细胞毒性载荷的疗法，例如抗体偶联药物（ADC）；通过免疫细胞衔接器或工程细胞疗法（如嵌合抗原受体[CAR]-T和CAR-NK[自然杀伤]细胞）重定向或放大抗肿瘤免疫；以及通过放射性配体疗法（RLT）定位高能量、短程辐射。
随着制药研发能力的提升，高优先级肿瘤选择性靶点的组合已超越既定的抗原，如CD19、人表皮生长因子受体2（HER2）和滋养层细胞表面抗原2（TROP2），扩展到B细胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、δ样蛋白3、前列腺特异性膜抗原（PSMA）、前列腺6次跨膜上皮抗原1（STEAP1）等。开发中靶点的日益多样化突显了蛋白质工程和肿瘤靶向技术的重大进步。
与此同时，对蛋白质结构和构象动力学的更深入理解，使得小分子发现从传统的催化抑制转向变构、共价和诱导邻近作用机制。这些创新从根本上重塑了针对肿瘤依赖性的策略，并为在药理学上解决历史上“不可成药”的靶点（包括Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）、p53和β-catenin）提供了蓝图。
哪些新解决方案正在克服肿瘤微环境带来的挑战？
Heffernan： 蛋白质工程的进步正在创造新的机会，以增强空间控制和肿瘤选择性，同时纳入对抗免疫抑制性肿瘤微环境的机制。关键创新领域包括：
- 免疫细胞衔接器（例如，基于CD3、4-1BB和CD16a的形式），可将免疫激活定位在肿瘤内，提高抗肿瘤效力，同时最大限度地减少全身毒性。
- 双特异性和多特异性抗体，可携带或不携带共刺激信号（例如CD28），将肿瘤靶向、免疫细胞参与和T细胞激活整合在一个单一结构中，从而实现更深入、更持久的免疫反应。最引人注目的是先进的程序性死亡配体1（PD-L1）x血管内皮生长因子（VEGF）双特异性抗体的开发。
- 工程化细胞因子和靶向递送策略（例如，基于白介素[IL]-12的方法），旨在利用强大的免疫刺激活性，同时通过改进的定位和控制来减轻剂量限制性全身毒性。
液体肿瘤治疗方法是否有任何值得注意的进展/阶段性变化？
Heffernan： 几项显著的进展重新塑造了液体肿瘤的治疗模式。一个主要进展领域涉及重定向免疫系统的策略。T细胞衔接器（TCE）抗体因其补充CAR-T细胞疗法的能力而引起了极大兴趣。在B细胞淋巴瘤中，CD20×CD3双特异性抗体已成为有效疗法，多种TCE现已获批。同样，BCMA×CD3和G蛋白偶联受体5D×CD3 TCE已获批用于治疗多发性骨髓瘤。
另一项重要进展是针对白血病分子亚型的靶向治疗。最值得注意的是，menin抑制剂已获批用于急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病（ALL）。Revumenib和ziftomenib可抑制menin与混合谱系白血病（MLL）融合蛋白之间的相互作用，利用白血病发生所需的关键表观遗传依赖性。这些药物是专门为携带MLL重排或核磷蛋白1突变的白血病设计的精准疗法。
最后，在解决耐药性方面也取得了进展。获得性耐药限制了共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在慢性淋巴细胞白血病中的持久性。非共价BTK抑制剂pirtobrutinib获批用于复发或难治性CLL患者，提供了额外的治疗选择，并有助于克服对前几代药物的耐药性。
癌症治疗研发的其他哪些领域真正令人兴奋？
Heffernan： 我们目睹了制药研发的急剧加速，几种治疗模式成为生物制药领域创新和投资的主要驱动力。
ADC继续主导该领域，展现出显著的临床疗效，并有望通过递送高度肿瘤选择性的细胞毒性药物来取代传统化疗。该领域既有规模支撑（目前约有2170个活跃的ADC资产正在研究中），也有强劲的监管势头。包含新型载荷、双载荷设计和双特异性抗原结合的新一代ADC正迅速进入临床。
生物疗法因其模块化架构和蛋白质工程技术的成熟而成为高优先级领域，两者共同使得探索以前无法触及的靶点空间成为可能。这包括双特异性抗体和免疫细胞衔接器，可开发带或不带共刺激功能，以实现更精确、更有效的免疫激活。
RLT正在成为下一波靶向细胞毒性递送的主要浪潮，新一代项目集中在α发射放射性核素上。最近的进展预计将把该领域扩展到基于PSMA的靶向之外，进入更广泛的疾病适应症。
细胞疗法已在血液系统恶性肿瘤中展现出变革性的疗效，但仍受到制造复杂性和成本的限制。尽管存在这些挑战，该领域仍持续吸引大量投资，因为创新正转向体内工程化和更具可扩展性的递送模式。
基于诱导邻近的治疗代表了一个快速发展的领域，涵盖了旨在修饰、降解、重定向或隔离疾病相关蛋白质的技术。除了分子胶之外，最近的进展如调控诱导邻近靶向嵌合体，已在令人鼓舞的早期临床数据支持下引起了极大的兴奋。
最后，人工智能和机器学习正在重塑肿瘤研发，通过实现更明智的靶点选择、优化的分子设计和日益高效的开发周期。随着人工智能设计的肿瘤药物现已进入临床测试，人们的热情正在高涨。
癌症治疗开发中是否有任何真正全新的模式正在掀起波澜？
Heffernan： 行业向日益复杂、精准驱动模式的转变已显而易见。采用改进的连接子化学、新型载荷和更精细靶向策略的新一代ADC，有望进一步提高疗效和耐受性。具有整合共刺激功能的多特异性免疫衔接器正在重新定义抗肿瘤免疫反应的深度和持久性，实现更可控、更有效的免疫激活。
放射性配体疗法代表了一种独特且迅速扩展的模式，它将分子靶向与局部放疗独特地结合在一起，为肿瘤选择性细胞毒性提供了一种新范式。靶向KRAS已从根本上重新定义了“可成药”肿瘤靶点的概念。随着两种KRAS抑制剂现已获批，下一代方法（包括pan-RAS和更具选择性的突变特异性抑制剂）正在多种肿瘤类型中展现出显著的临床反应。
总的来说，这些进展与2025年的交易趋势一致，其中生物制剂和先进治疗平台主导了交易活动，反映了投资者对可扩展的下一代肿瘤技术信心十足。
您能指出一些真正有前景的特定临床前或临床候选药物吗？
Heffernan： 除了个别资产之外，几个更广泛的概念正在成为备受关注的领域。PD-L1×VEGF双特异性抗体就是其中之一，多个项目正在临床推进中，Ivonescimab的数据是该领域的关键基准。
靶向KRAS也取得了实质性进展。两种突变选择性KRAS抑制剂现已获批，更广泛的KRAS靶向药物组合正在临床开发中。特别是，在胰腺导管腺癌中观察到的RMC-6236（daraxonrasib）的临床活性引起了极大兴趣。
ADC继续快速发展。在HER2和TROP2靶向ADC成功的基础上，该领域已扩展到针对B7-H3、Claudin18.2（CLDN18.2）和Nectin-4等靶点的项目。其他创新集中在开发与两个独立抗原或表位结合的双特异性ADC，以及超越传统拓扑异构酶抑制剂的载荷多样化，后者是一个特别引人关注的领域。
细胞疗法的体内工程化也获得了动力，这得益于大量投资于旨在消除复杂离体制造并提高可扩展性的方法。这些策略通常通过脂质纳米颗粒或病毒载体将基因载荷递送至特定免疫细胞群体，以诱导CAR表达并增强活性和持久性。随着这些项目的临床推进，该领域预计仍将是行业的一个主要焦点。
最后，AI正越来越多地影响药物发现和开发。对Insilico、Isomorphic、Recursion和Generate Biomedicines等公司的投资突显了人们对AI赋能药物设计日益增长的信心。随着AI设计的疗法进入临床，该领域将更深入地了解其对发现时间线、效率和整体生产力的真正影响。
您认为将这些新模式转化为有效的、获批的癌症疗法面临的最大挑战是什么？
Heffernan： 尽管癌症生物学和治疗创新取得了前所未有的进步，但将肿瘤靶点和模式转化为有效、获批的疗法仍然异常困难。最大的障碍仍然是肿瘤的生物学复杂性、有限治疗指数和毒性。
一个核心挑战是癌症的生物学复杂性。肿瘤是遗传异质性的、动态演变的系统，嵌入在抑制性微环境中。在临床前模型中看似有吸引力的靶点，在患者身上往往表现出背景依赖性，其中通路冗余、克隆多样性和适应性耐药限制了疗效。然而，空间生物学和单细胞测序方面的最新技术进展提高了我们对肿瘤异质性、肿瘤进化和获得性耐药机制的理解。这些数据为通过合理药物组合提高疗效和持久性提供了新策略。
虽然毒性特征具有模式特异性，但毒性仍然是肿瘤药物开发中的主要挑战。毒性主要由药物靶点的正常生理功能、治疗药物的不完美选择性、异质性抗原表达或由靶向结合、脱肿瘤作用诱导的全身免疫激活驱动。这些缺点通常会缩小治疗指数，限制剂量强度或治疗持续时间，并使开发实现持久临床反应所需的合理联合方案复杂化。
MD Anderson正在开展哪些项目？
Heffernan： 我们的组织正在推进一个不断增长的治疗项目组合，涵盖多种模式，包括小分子、放射性药物和先进的蛋白质治疗药物。这项工作的独特之处在于，发现科学、转化研究和临床开发作为一个单一的、整合的研发引擎运作。所有职能集中在一处，我们可以利用新兴的临床数据实时指导组合决策，并迅速将新的科学概念转化为临床测试。这种模式使我们能够高效地推进一系列创新资产，并清晰地洞察从早期生物学到患者影响。
参考文献
- Miao H, Fang Y, Pan C, et al. Transforming the landscape of cancer treatment with seven promising novel therapies: evolution and future perspectives. Med. Plus. 2025;2(2): 100087. doi: 10.1016/j.medp.2025.100087
- Gores M, Lutznayer S. Breaking new ground: advancing cancer care with novel therapeutic modalities. IQVIA white paper, 2024.
- Rosenberg J. Revolutionary therapeutic modalities transforming cancer care. Linical. December 16, 2025.
- Meade E, Garvey M. Comparison of current immunotherapy approaches and novel anti-cancer vaccine modalities for clinical application. Int. J. Mol. Sci. 2025;26(17), 8307; doi:10.3390/ijms26178307
关于作者
Cynthia A. Challener博士是《PharmTech》的特约编辑。
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