核心要点
- 晚期阿尔茨海默病小鼠完全康复：接受P7C3-A20化合物治疗后，小鼠在记忆测试中表现与健康小鼠相当，该化合物通过恢复细胞能量平衡实现修复
- 两种疾病模型均显示逆转效果：一种以淀粉样斑块为驱动，另一种以tau蛋白缠结为主导，表明该方法针对大脑基础修复机制
- 关键在于NAD+稳态：当细胞无法维持正常能量水平时，阿尔茨海默病会持续恶化；恢复该平衡可逆转老年小鼠的脑损伤和记忆丧失
- 人类相关性验证：研究人员发现46种蛋白质在人类阿尔茨海默病大脑和小鼠治疗中呈现相同变化趋势，为药物开发提供潜在靶点
一个多世纪以来，医生和科学家们一直接受一个不变的事实：阿尔茨海默病无法逆转。一旦大脑退化为痴呆，就无法恢复。这一假设刚刚被推翻。
凯斯西储大学的研究人员完成了历代科学家认为不可能实现的壮举：他们成功逆转了小鼠的晚期阿尔茨海默病。不是延缓病情，也不是稳定症状，而是彻底逆转。在两种不同的阿尔茨海默病类小鼠模型中（一种聚焦淀粉样斑块，一种聚焦tau蛋白缠结），患有记忆问题的老年小鼠在接受实验性化合物P7C3-A20治疗后，记忆测试表现恢复正常。
这些小鼠均是已出现明显脑部病理变化和记忆丧失的老年动物。在一种模型中，淀粉样斑块特征显著；在另一种模型中，tau蛋白相关病变占主导地位。然而，无论哪种情况，它们的大脑都实现了修复。
以往的治疗方法仅专注于延缓衰退或管理症状，从未尝试过逆转病程。这项发表在《细胞报告医学》期刊上的新研究彻底颠覆了这一传统思路。
科学家如何逆转小鼠阿尔茨海默病？
研究人员采用了两种模拟人类阿尔茨海默病的小鼠模型。第一种称为5xFAD小鼠，会形成与人类患者相似的淀粉样斑块。第二种是PS19小鼠，会发展出tau蛋白缠结——该疾病的另一标志性特征。两种小鼠均会出现类似人类阿尔茨海默病的记忆问题和脑损伤。
科学家将小鼠分组，分别从2个月龄（中期疾病）或6个月龄（晚期疾病）开始实验。中期组每天注射P7C3-A20或安慰剂，持续至6个月龄；晚期组则治疗至12个月龄。在tau蛋白缠结模型中，11个月龄小鼠接受为期一个月的治疗。每个治疗组均包含雄性和雌性小鼠。
接受P7C3-A20治疗的晚期阿尔茨海默病小鼠在记忆测试中表现与健康小鼠相当。在莫里斯水迷宫标准测试中（小鼠需记住隐藏平台的位置），治疗后的阿尔茨海默病小鼠找到平台的速度与正常小鼠无异，而未治疗的小鼠则表现困难。物体识别测试和其他认知能力测量也显示出类似改善。
但变化远不止行为层面。脑组织分析显示，多项与阿尔茨海默病相关的指标均显著改善，包括斑块积累减少、tau蛋白相关变化减轻、血脑屏障损伤修复以及炎症缓解。最引人注目的是，大脑重新启动了新生神经元的生成过程——这在阿尔茨海默病中通常已停止。
阿尔茨海默病病因：NAD+的关键作用
这一逆转的关键在于NAD+——一种作为细胞通用能量货币的分子。每个细胞都需要NAD+来驱动修复过程、对抗氧化应激并维持DNA完整性。当NAD+水平下降时，细胞无法满足持续的维护需求。
研究团队发现，阿尔茨海默病的严重程度与小鼠和人类体内NAD+稳态的破坏密切相关。当他们检测人类脑组织时，发现死于阿尔茨海默病的患者NAD+代谢出现紊乱。
但有些老年人在尸检中显示阿尔茨海默病样脑部变化，生前却从未发展出痴呆症状。本研究分析表明，这些个体的基因表达模式显示NAD+稳态得以维持，尽管存在脑部病理变化。
P7C3-A20并不直接提供NAD+，而是帮助细胞在应激状态下恢复NAD+平衡（类似于修复漏水的桶，而非单纯增加注水量）。
该治疗还使小鼠体内与阿尔茨海默病相关的血液标志物恢复正常。这种标志物p-tau217在人类中用于辅助疾病诊断。
人类阿尔茨海默病能否被逆转？
为确定小鼠研究发现哪些方面可能适用于人类患者，研究人员将治疗后小鼠的蛋白质变化与人类阿尔茨海默病脑组织数据库进行比对。他们发现46种蛋白质在人类和小鼠阿尔茨海默病大脑中呈现相同变化趋势，且全部在P7C3-A20治疗后恢复正常。
这些蛋白质影响细胞应激处理、能量生产和炎症管理能力。这一发现为治疗人类阿尔茨海默病提供了潜在药物靶点。
逆转阿尔茨海默病为何意义重大
这项研究颠覆了我们对阿尔茨海默病及其病程中可能性的认知。数十年来，治疗方法仅旨在延缓衰退，而非逆转病情。
作者提出理解阿尔茨海默病的新框架：该疾病可能并非由淀粉样蛋白或tau蛋白等单一毒性触发因素引起，而是源于大脑修复系统的崩溃。当细胞积累过多损伤时，无法维持修复能力。NAD+处于这一修复网络的核心，恢复其平衡即可逆转损伤。
一个多世纪以来被认为不可能的事，或许根本不是不可能。现在的问题是如何将这些发现转化为人类应用。晚期阿尔茨海默病的康复已在小鼠身上得到证实，成为人类医学的合理目标。
免责声明：本文仅供参考，不应被视为医疗建议。任何关注阿尔茨海默病的人士应咨询合格的医疗专业人员。
研究说明
局限性
本研究存在若干重要限制。研究完全依赖基因工程阿尔茨海默病小鼠模型。尽管这些模型重现了人类阿尔茨海默病的诸多特征，但绝大多数人类病例属于散发性（由衰老、遗传和环境因素相互作用引发），而非单一基因突变所致。
所分析的人类脑组织来自尸检样本，仅显示终末期疾病且无法确立因果关系。虽然非痴呆个体的阿尔茨海默病病理、实际患者及P7C3-A20治疗小鼠之间信号匹配表明NAD+稳态受损会加剧疾病，但研究人员承认尚未确定NAD+稳态破坏的单一特定驱动因素。
研究提出多种升级的细胞损伤共同作用，造成慢性且不可持续的修复需求，从而扰乱NAD+稳态；但这一级联反应的起始机制，以及是否所有阿尔茨海默病病例遵循相同模式，仍不明确。
资金与披露
本研究获得多方资助，包括Valour基金会、Wichita基金会、美国退伍军人事务部卓越奖I01BX005976、美国心脏协会与Paul Allen基金会脑健康与认知障碍倡议（19PABH134580006），以及美国国立卫生研究院多项拨款（NIH/NIA R01AG071512、RO1AG066707、1U01AG073323等）。额外资金来自阿尔茨海默病协会、Rainwater慈善基金会、韩国国家研究基金会、BrightFocus基金会等组织。研究还利用了Louis Stokes退伍军人医疗中心的资源与设施。
作者声明：文中观点仅代表作者立场，不代表美国退伍军人事务部的官方立场。部分作者持有相关专利，资深作者是某脑健康公司的联合创始人。
出版详情
标题：药理学逆转小鼠晚期阿尔茨海默病及人类大脑中潜在治疗靶点的鉴定
作者：Kalyani Chaubey、Edwin Vázquez-Rosa、Sunil Jamuna Tripathi、Min-Kyoo Shin、Youngmin Yu、Matasha Dhar、Suwarna Chakraborty、Mai Yamakawa、Xinming Wang、Preethy S. Sridharan、Emiko Miller、Zea Bud、Sofia G. Corella、Sarah Barker、Salvatore G. Caradonna、Yeojung Koh、Kathryn Franke、Coral J. Cintrón-Pérez、Sophia Rose等（完整名单见论文）、Jung-A.A. Woo、David E. Kang、Bindu D. Paul、Andrew A. Pieper
期刊：《细胞报告医学》| 卷期：第7卷，文章编号102535 | 出版日期：2026年1月20日（在线发表）| DOI：10.1016/j.xcrm.2025.102535 | 通讯：andrew.pieper@case.edu
研究由凯斯西储大学、约翰斯·霍普金斯大学医学院、首尔国立大学、加州大学洛杉矶分校、西北大学等合作机构完成。完整数据集已公开。
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