科学家发现了一种小胶质细胞转换机制，可将这些免疫细胞从促进斑块形成转变为保护斑块，为阿尔茨海默病的免疫调节治疗提供了新途径。
研究：淋巴样基因表达支持神经保护性小胶质细胞功能。图片来源：sfam_photo / Shutterstock
在最近发表在《自然》杂志上的一项研究中，研究人员调查了如何通过降低小胶质细胞中的转录因子PU.1以及通过基因删除调控类似淋巴细胞的受体（如小胶质细胞分化簇28(CD28)）来改变阿尔茨海默病(AD)中与斑块相关的状态、炎症、突触和疾病进展特征。
阿尔茨海默病中小胶质细胞的保护与损伤平衡
阿尔茨海默病在家人注意到小疏忽（如放错钥匙或想不起名字）之前很久就开始窃取记忆。幕后，作为大脑先天免疫细胞的小胶质细胞聚集在淀粉样斑块周围。有时它们通过隔离毒素和清除碎片来帮助大脑；有时它们通过放大炎症和剥离突触来造成伤害。这种平衡的倾斜对日常生活至关重要，因为它可能决定思维、情绪和独立性的衰退速度。遗传学和单细胞研究表明，小胶质细胞程序可以被调节为有益或有害。将小胶质细胞转变为持久保护状态的精确、跨阶段策略尚未完全定义。
小胶质细胞状态的多模态映射
研究人员采用小鼠、人类、空间和功能方法相结合的方式，对小胶质细胞状态进行映射和操控。他们使用单细胞RNA测序和空间转录组学，对五种家族性阿尔茨海默病突变(5xFAD)淀粉样小鼠模型中的小胶质细胞进行分析，并使用多重错误稳健荧光原位杂交(MERFISH)来定位与斑块相关的疾病相关小胶质细胞(DAM)，并量化由Spi-1原癌基因(SPI1)编码的转录因子PU.1。他们通过脾酪氨酸激酶(SYK)和磷脂酶Cγ2(PLCγ2)通路测试了斑块附近的信号传导，并使用TREM2和CLEC7A结合受体配体来下调体外PU.1水平，表明直接PLC激活本身就足以降低PU.1。他们测量了对集落刺激因子1受体(CSF1R)的生存依赖性。
构建小胶质细胞模型测试PU.1的因果关系
为了确定因果关系，研究人员构建了PU.1减少或增加的小胶质细胞，并创建了小胶质细胞特异性CD28敲除模型。他们使用翻译核糖体亲和纯化(TRAP)捕获核糖体结合转录本，并使用转座酶可及染色质测序(ATAC-seq)检测染色质可及性。他们使用突触前标志物Bassoon和囊泡谷氨酸转运体2(VGLUT2)评估突触，使用长时程增强(LTP)评估海马可塑性，并使用开放场和新物体测试评估行为。他们在注射人源tau蛋白后评估了tau种子效应，分析了干扰素反应程序，并将他们的发现与诱导多能干细胞(iPSC)衍生的人类小胶质细胞和人类尸检单细胞数据集进行比较，包括携带PU.1降低等位基因的个体数据。
PU.1low小胶质细胞亚群的发现
与斑块相关的小胶质细胞包含一个独特的PU.1low亚群，该亚群聚集在淀粉样蛋白附近，并随着疾病进展而数量增加。这些PU.1low细胞即使在CSF1R被抑制的情况下也能在斑块处存活，而远端小胶质细胞则不能，这表明在斑块微环境中存在不同的生存逻辑。破坏SYK或PLCγ2信号传导降低了PU.1low细胞的普遍性，并消除了它们的CSF1R非依赖性生存，将斑块受体输入与通过SYK和PLCγ2通路的PU.1下调联系起来。当小胶质细胞遇到与TREM2或CLEC7A结合的配体时，PU.1水平下降；药物PLC抑制阻断了这种效应，而药物PLC激活本身就足以抑制PU.1，证实了通路的方向性。
PU.1low小胶质细胞中的淋巴样基因表达
从转录角度看，PU.1low斑块相关小胶质细胞上调了淋巴样谱系基因，包括CD28、PD-1、PD-L1、CD5、LAT2和CD72，以及DAM特征的脂质处理和溶酶体程序。TRAP支持这些受体的活性翻译。小胶质细胞中PU.1的减少，即使没有淀粉样蛋白，也足以诱导这种淋巴样特征，并将染色质转向类似T细胞的可及性，同时保留核心小胶质细胞特性。相比之下，增加PU.1会使小胶质细胞偏向促炎特征。
PU.1减少促进突触保护和认知稳定性
在功能上，在5xFAD小鼠中降低PU.1扩大了与斑块相关的小胶质细胞，并显著增加了CD28+小胶质细胞。这些细胞表现出I型干扰素和补体程序减少、中性脂滴减少、淀粉样蛋白负担降低且斑块更紧密，以及对注射的人源tau蛋白传播的抵抗力增强。突触结构和功能得到保留：皮层Bassoon和VGLUT2点状结构得以维持，海马LTP得到恢复，动物在开放场和新物体任务中的表现更好。与标准5xFAD小鼠相比，平均寿命延长。总之，这些数据表明PU.1low小胶质细胞占据了一个神经保护性微环境，在体内支持突触和行为表现。
CD28依赖的小胶质细胞炎症调控
CD28被证明对于控制更广泛的小胶质细胞炎症是必要的。尽管由少数小胶质细胞表达，但小胶质细胞特异性CD28缺失增加了斑块负担，并在大约三分之一的所有小胶质细胞中触发了广泛的促炎I型干扰素反应，远远超过了CD28+比例。这表明CD28+、PU.1low小胶质细胞对邻近细胞具有跨调节作用。人类数据与这一模型一致：携带PU.1降低保护性SPI1等位基因的个体在AD小胶质细胞中显示出更多表达淋巴样基因的小胶质细胞和更低的SPI1表达。这些汇聚的证据指向一种可切换的、由淋巴样受体调节的小胶质细胞状态，可以减轻病理。
阿尔茨海默病中小胶质细胞免疫调节的治疗意义
这项研究确定了一种潜在的治疗性小胶质细胞调节开关。当斑块附近信号降低PU.1时，小胶质细胞采用以CD28为标志的淋巴样程序，并抑制I型干扰素和补体活性。它们还压缩淀粉样蛋白，阻断tau扩散，保护突触，并在小鼠中保持行为。移除CD28会释放更广泛的炎症并增加斑块形成，这意味着少量CD28+群体可以调节许多邻近细胞。人类遗传学数据与这些发现相呼应。虽然转化研究仍处于早期阶段，但这些发现为探索阿尔茨海默病中的小胶质细胞免疫调节提供了强有力的机制依据。
期刊参考：
Ayata, P., et al. (2025). Lymphoid gene expression supports neuroprotective microglia function. Nature. DOI: 10.1038/s41586-025-09662-z
作者简介：
Vijay Kumar Malesu拥有生物技术博士学位，对微生物学有深厚的热情。他的学术历程使他能够深入理解微生物的复杂世界。通过他的研究和学习，他在微生物遗传学、微生物生理学和微生物生态学等微生物学各个方面获得了专业知识。Vijay在印度农业研究委员会和KIIT大学等著名研究机构拥有六年的科学研究经验。他从事过微生物学、生物聚合物和药物递送方面的多样化项目。他在这些领域的贡献为他提供了对主题的全面理解以及应对复杂研究挑战的能力。
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