关键脑免疫通道在阿尔茨海默病中发生改变
新发现的分子联系可能解释阿尔茨海默病炎症如何启动。
加州大学欧文分校的研究人员发现了一种出人意料的分子合作关系，该发现重塑了科学家对阿尔茨海默病中大脑炎症产生机制的理解。
今日发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究显示，由助理研究员赵瑞明和加州大学欧文分校健康事务副校长史蒂夫·戈尔茨坦博士领导的科研团队发现：淀粉样前体蛋白——最广为人知的是其在阿尔茨海默病中形成斑块的β-淀粉样肽来源——会与人脑免疫细胞（即小胶质细胞）中的电压门控质子通道形成结构与功能复合体。
该发现揭示，已被研究数十年的Hv1受体通道的组成方式与先前认知不同。Hv1通道与淀粉样前体蛋白的组装改变了通道运作方式并改变了其药理学特性。虽然Hv1通道在全身多种组织中都具有重要作用，但本研究聚焦于其在大脑中的功能，该功能影响阿尔茨海默病的神经炎症和神经退行性病变。
研究表明，当淀粉样前体蛋白或其C99跨膜片段与Hv1通道结合时，会增强质子电流并促进源自人诱导多能干细胞的小胶质细胞释放炎症介质。相反，当淀粉样前体蛋白表达降低时，通道活性和炎症分子的产生会急剧下降。
研究团队还发现，两种与早发型阿尔茨海默病相关的淀粉样前体蛋白突变会进一步提升通道活性至超出正常水平，这为解释此类患者观察到的炎症加剧现象提供了可能机制。
研究 senior 作者戈尔茨坦表示：“Hv1长期以来已知控制免疫细胞炎症，但发现APP——阿尔茨海默病病理核心蛋白——直接改变其行为完全出乎意料。这一发现令人振奋，因为它开始解释为何Hv1通道在健康状态下不同组织中运作方式不同，而我们需要这些信息才能有效靶向治疗疾病。”
参考文献：
Zhao R, Sophanpanichkul P, Chadarevian JP等. 淀粉样前体蛋白和C99是人小胶质细胞Hv1通道亚基，可增强电流和炎症介质释放. 美国国家科学院院刊. 2025;122(43):e2509903122. doi: 10.1073/pnas.2509903122
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