摘要
小胶质细胞是大脑固有的免疫细胞，与阿尔茨海默病（AD）及其他疾病的发病机制相关。然而疾病进程中调控其功能的细胞和分子机制尚未完全阐明。在此，我们报告了对来自189例人类死后大脑的原代小胶质细胞进行的转录组分析，其中包括58例健康老年人和131例具有不同疾病表型的个体，包括63例涵盖AD临床和病理谱系的患者。我们识别了与多个AD表型相关的改变，这些改变反映了痴呆严重程度和神经病理学病变特征。转录本水平分析发现了具有异质异构体使用特征且与AD表型相关的额外基因。我们鉴定出AD状态下基因间互作网络的改变、共表达模块的失调以及具有不同基因表达模式的疾病亚型。综合来看，这些数据深化了我们对小胶质细胞在AD生物学中关键作用的理解，并为治疗干预提供了候选靶点。
数据可用性声明
RNA-seq数据集、临床元数据及分析结果可通过AD知识门户（AD Knowledge Portal）获取。该平台由阿尔茨海默病加速药物发现计划（AMP-AD）靶标发现项目及其他美国国家老龄化研究所（NIA）支持的项目提供数据和分析工具，旨在推动开放科学实践并加速转化研究。数据在研究周期早期共享，且对二次使用无出版时间限制。数据可根据以下使用要求获取：
代码可用性
本研究使用的源代码可通过GitHub（
研究成果
我们的研究发现：
- 疾病表型关联：首次系统揭示AD诊断、临床痴呆分级（CDR）、β淀粉样蛋白斑块密度与小胶质细胞基因表达的关联
- 基因互作网络：发现AD状态下基因共表达模块显著失调，鉴定出SELENBP1、IL15等关键调控节点
- 异构体差异：识别出具有异质异构体使用特征的AD风险基因，如PTPRG在病理表型中的表达梯度差异
- 轨迹分析：通过伪时间分析发现病例与对照样本的聚类分离，显示疾病进展中的小胶质细胞状态转变
- 治疗靶点：提出包括CECR2、VEGF等潜在干预靶点，涉及神经炎症和血管修复通路
方法创新
- 多组学整合：联合使用MEGENA共表达网络分析和MAGMA基因集富集分析
- 动态建模：应用dreamR包进行重复测量设计的差异表达分析
- 轨迹推演：采用Slingshot算法构建小胶质细胞状态转换轨迹
- 功能注释：通过GSVA进行基因集变异分析，关联分子通路与病理表型
研究意义
本研究为理解AD中小胶质细胞的动态分子变化提供了前所未有的分辨率，揭示了：
- 小胶质细胞在AD病理进展中从稳态向促炎状态的渐进性转变
- 基因表达异质性与特定病理表型（如斑块密度、神经原纤维缠结）的对应关系
- 跨物种比较中发现的人类特异性分子特征
- 多组学数据整合对解析复杂疾病机制的范式价值
这些发现为开发针对小胶质细胞状态的疾病修饰疗法提供了重要依据，同时也为精准医学框架下AD亚型分类和治疗策略优化奠定了基础。
【全文结束】
