阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的痴呆类型，占所有病例的60-70%。该病的遗传风险因素中，载脂蛋白E4（APOEε4）等位基因的影响最大。典型病理表现为β-淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白形成的神经内纤维缠结，导致神经元功能障碍和突触丧失。临床诊断基于认知功能评估和排除其他病因，脑部成像技术如PET扫描可观察到颞叶和顶叶功能减退。尽管已知APOEε4携带者风险增加3-15倍，但23%的患者存在非典型发病模式。
病理生理
神经病理学
AD特征表现为大脑皮层和部分皮层下区域神经元和突触丢失，海马体萎缩尤为明显。MRI和PET研究显示从轻度认知障碍到AD的进展过程中，特定脑区体积持续缩小。显微镜下可见的β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结主要聚集在颞叶，老年个体也可能出现这些病理变化但认知正常。
生物化学
AD被归类为蛋白质错误折叠疾病，异常折叠的β-淀粉样蛋白形成老年斑，tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结。兴奋性神经元是Aβ蛋白的主要来源，其沉积可能通过破坏线粒体功能和钙稳态引发细胞凋亡。载脂蛋白通过促进Aβ降解降低其积累风险，而APOE4等同种型降解效率降低。近期研究发现铁稳态失衡引发的铁死亡（ferroptosis）可能参与神经退行性变过程。
诊断标准
临床标准
目前采用DSM-5、NIA-AA和国际工作组三套诊断体系。DSM-5要求至少两个认知域损害影响社会功能；NIA-AA标准区分临床前、MCI和痴呆阶段；国际工作组标准强调生物标志物的应用。脑脊液tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平、Aβ沉积的PET成像等生物标志物对早期诊断具有重要意义。
影像技术
美国FDA于2025年5月批准了富士胶片医疗公司的血液检测技术，通过检测pTau217/Aβ1-42比例可实现AD相关斑块的无创检测。先进影像技术如FDG-PET显示颞顶叶双侧代谢减退，但临床应用受限于医保覆盖。2024年8月前，lecanemab在欧盟获得批准时因安全性争议被推迟。
治疗进展
药物治疗
2025年全球在研138种药物中，两种靶向Aβ的抗体药物donanemab和lecanemab已获批。Lecanemab的Ⅲ期临床显示治疗组认知功能下降速率减缓，但25%受试者出现淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）。胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐等）和NMDA受体拮抗剂（美金刚）仍作为基础治疗药物，联合用药显示边际效益。银杏叶提取物EGb761在欧洲被批准用于认知症状改善。
研究突破
机器学习结合电子健康记录已实现AD的早期预测。2025年研究揭示PARP1-β淀粉样蛋白级联反应在AD中的作用机制，为免疫疗法提供新靶点。全球182个临床试验正在探索清除Aβ、调节神经炎症、干预Aβ清除等靶向治疗策略。中国科学家发现新型Aβ寡聚体抑制剂，可能通过阻断病理性tau蛋白传播发挥作用。
社会负担
2020年全球患者5000万，预计2050年激增至1.52亿。美国每年非正式照护成本达2340亿美元，全球照护总成本预计2050年将达9.1万亿美元。疾病导致的死亡率与感染、跌倒和吸入性肺炎相关，而癌症发病率反而降低，可能与生物机制竞争有关。2024年《自然神经科学》报道MEG3基因激活神经元坏死程序的机制。
预防策略
生活方式干预证据等级：
- 高风险因素：APOE4基因携带者、头外伤史、抑郁症
- 可改变因素：运动可降低风险（OR 0.65），地中海饮食降低认知下降
- 争议疗法：褪黑素对睡眠紊乱改善有限，激素替代疗法未显示明确获益
2025年《细胞》研究证实，每晚7-8小时睡眠通过增强脑脊液清除Aβ的能力发挥保护作用。压力管理、认知储备（教育和职业活动）与发病延迟相关。美国NIH2026财年为AD研究拨款39.8亿美元，欧盟Horizon Europe计划2020年投入5.7亿欧元。
历史沿革
1901年阿洛伊斯·阿尔茨海默首次描述早发性AD病例，1910年Kraepelin将其归类为"早老性痴呆"。1977年共识将早发和晚发AD统一诊断标准，"老年痴呆"（senile dementia）术语逐渐淘汰。2013年DSM-5首次将轻度神经认知障碍纳入诊断体系，2018年NIA-AA研究框架引入生物学定义。
【全文结束】
