表雌三醇Epiestriol

核心定义

一、药物基本属性

1. 药品分类

• 化学药品：表雌三醇（Epiestriol）是一种合成的甾体雌激素化合物，是雌二醇和雌三醇的代谢物（16-表雌三醇）。

2. 来源与性状

• 来源：作为天然雌激素雌三醇（Estriol）的立体异构体（16-表异构体），表雌三醇主要存在于妊娠妇女的尿液和胎盘中，但现代临床应用制剂为化学合成品。
• 性状：通常为白色或类白色结晶性粉末。其制剂形式主要为阴道用乳膏或栓剂。
• 历史与定义：表雌三醇是雌激素家族中的一员。与雌二醇（E2）和雌酮（E1）相比，其雌激素活性显著较低。其独特之处在于对阴道和泌尿道下段的上皮组织具有相对选择性亲和力，而对子宫内膜的刺激作用较弱。这使其在历史上和局部被探索用于绝经相关的泌尿生殖道萎缩症状（GSM，旧称萎缩性阴道炎），但从未成为主流雌激素治疗药物。

3. 管理级别

• 级别：非管制处方药 (Rx-G)
• 原因：
  • 表雌三醇属于雌激素类药物。在全球主要药品监管体系（如中国NMPA、美国FDA、欧盟EMA）下，所有雌激素类药物（无论全身或局部使用）均被严格规定为处方药。
  • 它未被列入任何国家的麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品或放射性药品管制目录。
  • 其雌激素活性相对较低，且主要限于局部使用（阴道），全身吸收有限，滥用潜力和依赖性极低，不符合纳入管制药品（Rx-C）范畴的标准。

4. 临床价值

• 分类：历史药物 - 自然淘汰药 (H2)
• 原因：
  • 缺乏主流地位与循证支持：相较于更常用的雌激素（如雌二醇、共轭雌激素、雌三醇本身），表雌三醇在治疗绝经期症状（尤其是全身症状）方面从未成为首选或标准治疗药物。其临床研究数据有限，未能证明其相对于其他雌激素的显著优势。
  • 局部应用被替代：即使在阴道局部治疗领域，其应用也远不如雌三醇（Estriol）或低剂量雌二醇普及和得到广泛研究支持。雌三醇（非其表异构体）是更常用于局部治疗GSM的弱效雌激素。
  • 市场可用性极低：在全球范围内，含有表雌三醇的药品制剂已非常罕见，许多国家和地区已不再上市销售或从未批准上市。它已被疗效和安全性数据更充分、使用更广泛的其他雌激素药物自然淘汰。
  • 无合法临床应用药物 (U)：在绝大多数司法管辖区，它不被视为具有当前合法、标准临床应用的药物。

二、核心功效与临床应用

• 历史/曾探索的临床应用：
  • 绝经后泌尿生殖综合征的治疗：基于其理论上的阴道组织选择性，表雌三醇（主要通过阴道制剂）曾被探索用于缓解因雌激素缺乏引起的症状，如阴道干燥、瘙痒、灼烧感、性交痛以及相关的下尿路症状（如尿急、反复下尿路感染）。然而，其实际应用和证据基础远不如雌三醇或低剂量雌二醇阴道制剂。
  • 注意：由于其H2（自然淘汰药）的地位，表雌三醇在现代临床实践中已无常规应用。临床指南和标准治疗均不推荐使用表雌三醇。目前治疗GSM的首选局部雌激素是雌三醇或低剂量雌二醇制剂。

三、使用禁忌与注意事项

需强调： 由于表雌三醇已属自然淘汰药 (H2)，无常规临床应用，以下信息主要基于其作为雌激素类药物的类效应和历史数据。任何考虑使用雌激素（包括局部用药）的患者都必须由医生严格评估获益与风险，并定期随访。

• 副作用 (基于雌激素类效应及历史局部用药报告)：

  • 局部反应：阴道用药部位可能出现刺激感、瘙痒、分泌物增多或异常分泌物、轻微出血或点滴出血。
  • 全身吸收相关副作用 (虽局部用药吸收量通常较低，但仍可能发生，尤其长期使用)：
    • 乳房胀痛或触痛。
    • 头痛、偏头痛。
    • 恶心、腹胀。
    • 腿部抽筋。
    • 情绪波动。
    • 子宫内膜影响：虽然理论上有相对选择性，但长期使用仍存在刺激子宫内膜增生甚至增加子宫内膜癌风险的可能（风险低于全身用药但非零）。
    • 心血管与血栓风险：局部用药全身吸收量低，理论上风险显著低于全身雌激素治疗，但仍需警惕，尤其对于高危人群（如既往血栓史、严重肥胖、凝血功能障碍）。
    • 乳腺癌风险：雌激素治疗（包括局部用药）与乳腺癌风险的关系复杂且存在争议。长期使用任何雌激素制剂，即使局部用药，理论上都可能带来潜在影响，尤其对于有乳腺癌高危因素或病史的患者。现有证据主要针对更常用的雌激素，表雌三醇本身数据极缺。

• 禁忌与风险：

  • 绝对禁忌：
    • 已知或疑似妊娠（雌激素可能对胎儿有害）。
    • 未确诊的异常生殖道出血。
    • 已知或疑似雌激素依赖性恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌）。当前或既往病史均为禁忌。
    • 活动性或近期动脉血栓栓塞性疾病（如心肌梗死、中风）。
    • 活动性深静脉血栓、肺栓塞或有这些病史。
    • 活动性或近期（如过去一年内）有静脉血栓栓塞（VTE）风险增加的严重肝脏疾病。
    • 已知对表雌三醇或制剂中任何辅料过敏。
  • 相对禁忌/需要极其谨慎评估风险与获益的情况：
    • 有乳腺癌或其他雌激素依赖性肿瘤病史或家族史（尤其一级亲属）。
    • 子宫内膜增生（未治疗）。
    • 活动性胆囊疾病或严重高甘油三酯血症。
    • 既往使用雌激素或孕激素曾发生与血栓形成相关的严重不良反应。
    • 系统性红斑狼疮（SLE）。
    • 癫痫、偏头痛、哮喘等可能因体液潴留而加重的疾病。
    • 重要提示：由于表雌三醇是自然淘汰药 (H2)，在现代临床实践中，医生不会选择它来治疗GSM。对于需要使用雌激素的患者，医生会根据患者具体情况选择有充分循证医学证据、安全性更明确且可及的标准治疗药物（如低剂量雌二醇或雌三醇阴道制剂），并严格遵循相关适应症和禁忌症。

医疗建议强调：

• 绝经激素治疗（包括局部雌激素治疗）是一项专业的医疗决策，必须由医生根据患者个体情况（症状、病史、禁忌症、风险因素、治疗目标）进行全面评估后决定是否启动，并选择最合适的药物和剂型。
• 表雌三醇 (Epiestriol) 因其自然淘汰药 (H2) 的地位，不应被视为现代临床实践中的治疗选择。
• 使用任何雌激素治疗期间，患者应定期接受医生随访，监测疗效和潜在不良反应（如乳房检查、必要时盆腔检查/超声）。
• 患者不应自行使用任何雌激素药物。

参考文献

1. Sweetman, S. C. (Ed.). (2009). Martindale: The complete drug reference (36th ed.). Pharmaceutical Press. (Provides authoritative information on drug properties, historical uses, and classification).
2. International Agency for Research on Cancer (IARC). (2012). IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Volume 100A: Pharmaceuticals: A Review of Human Carcinogens. Lyon, France: IARC. (Discusses carcinogenicity of steroidal estrogens, the class to which epiestriol belongs).
3. The North American Menopause Society (NAMS). (2022). The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause, 29(7), 767–794. (Current authoritative guidelines on menopausal hormone therapy, detailing indications, contraindications, risks, benefits, and preferred agents for systemic and local treatment. Does not recommend epiestriol).
4. Stanczyk, F. Z., Archer, D. F., & Bhavnani, B. R. (2013). Ethinyl estradiol and 17β-estradiol in combined oral contraceptives: pharmacokinetics, pharmacodynamics and risk assessment. Contraception, 87(6), 706–727. (Provides context on estrogen pharmacology and risks, relevant to understanding the class effects).
5. Food and Drug Administration (FDA) Database. (For confirming regulatory status - epiestriol-containing products are not approved in the US market).
6. European Medicines Agency (EMA) Database. (For confirming regulatory status in Europe - epiestriol products are not widely marketed or have been withdrawn).
7. 国家药品监督管理局 (NMPA) 药品数据库. (用于确认在中国境内的注册状态 - 表雌三醇制剂在中国大陆非常罕见或无注册上市).
8. Lobo, R. A., Pickar, J. H., Stevenson, J. C., Mack, W. J., & Hodis, H. N. (2016). Back to the future: Hormone replacement therapy as part of a prevention strategy for women at the onset of menopause. Atherosclerosis, 254, 282–290. (Reviews the role of established estrogens, highlighting the lack of role for epiestriol).
9. Perez-Lopez, F. R., Phillips, N., Vieira-Baptista, P., Cohen-Sacher, B., Fialho, S. C. A. V., & Stockdale, C. K. (2021). Management of postmenopausal vulvovaginal atrophy: recommendations of the International Society for the Study of Vulvovaginal Disease. Gynecological Endocrinology, 37(sup1), 8–16. (Guidelines focusing on GSM management, recommending established local estrogens like estriol and estradiol, not epiestriol).

关键结论重申：表雌三醇 (Epiestriol) 是一种自然淘汰的历史药物 (H2)，在现代雌激素治疗（无论是全身还是局部）中已无合法、标准的临床应用。其管理级别为非管制处方药 (Rx-G)，但因其淘汰状态，实际已不可及且不被推荐使用。