随着年龄增长，我们开始失去连接大脑的神经元网络——而神经科学家们尚不清楚原因。
然而，越来越多的证据表明，突触——这些灵活且适应性强的中继站，对大脑思考、学习和记忆能力至关重要——的损失是导致老年时期认知能力下降和痴呆症上升的核心因素。
目前，由Knight脑部弹性倡议(Knight Initiative for Brain Resilience)支持的研究人员发现了一些线索，可能将突触损失与大脑衰老的另一个标志联系起来：脑细胞分解和回收受损蛋白质的能力下降。
这项发表于2026年1月21日《自然》杂志的研究表明，突触蛋白质特别容易受到这种与年龄相关的"垃圾处理"问题的影响：在老年阶段，突触蛋白质分解速度明显变慢，更容易堆积成神经退行性疾病特征性的蛋白质缠结团块，并且更容易进入小胶质细胞(microglia)——这些免疫细胞负责清除受损的突触。
研究的主要作者、斯坦福医学院神经病学和神经科学系讲师Ian Guldner表示，这些发现是系列研究中最新的成果，表明大脑废物管理系统、小胶质细胞与神经退行性疾病之间存在新的联系，这些发现可能为人类大脑衰老和神经退行性疾病提供新的见解。
"我们知道认知功能和突触密度在衰老的人类大脑中都会下降。我们也观察到小胶质细胞随着年龄增长而功能失调。如果小胶质细胞摄入突触的受损蛋白质，这可能会使小胶质细胞不堪重负并导致其功能失调。总体而言，这将对大脑健康产生不利影响，"Guldner说。他在Knight脑部弹性倡议主任、斯坦福医学院神经病学和神经科学D.H. Chen教授Tony Wyss-Coray的实验室工作，并且是该研究的资深作者。
探测蛋白质的新工具
这些新结果源于一个更广泛的项目，旨在了解神经元蛋白质的生命周期及其如何随年龄变化，该项目是与Carolyn Bertozzi合作的一部分。Bertozzi是Sarafan ChEM-H的Baker家族主任，也是斯坦福人文与科学学院的Anne T.和Robert M. Bass教授。
受Bertozzi在生物正交化学方面获得诺贝尔奖的工作启发，Guldner及其团队开发了一种两步标记过程，使用了经过工程改造的追踪蛋白质。
首先，他们对一种酶进行基因改造，该酶帮助在蛋白质构建过程中添加氨基酸（蛋白质的基本组成单位）。其次，他们创造了一种自然界中不存在的新型氨基酸，带有特殊标记。经过改造的酶专门设计为只附着在这种带标记的氨基酸上，然后将其运送到新构建的蛋白质上，从而标记它们。
研究团队使用这一过程来测量神经元蛋白质的寿命，询问新蛋白质在大脑中通常能持续多久，然后被分解并回收利用。
研究人员还可以探究这些蛋白质生命周期如何在小鼠生命的不同阶段发生变化：年轻成年期（四周）、中年期（12个月）和老年期（24个月）。
他们发现，与年轻和中年小鼠相比，老年小鼠分解蛋白质进行回收的平均时间要长一倍——这表明蛋白质平衡系统显著衰退。
研究团队还发现，在老年小鼠中，蛋白质也更容易聚集成类似斑块的聚集体，这可能与许多神经退行性疾病中此类细胞垃圾的积累有关。
Guldner假设，这两个发现可能是相关的：也许蛋白质回收需要很长时间，正是因为它们聚集成更难分解和处理的形式。
突触联系
这项研究还阐明了为什么突触是神经退行性疾病的首批受害者之一。
研究发现，出于目前尚未理解的原因，与其它神经元蛋白质相比，突触蛋白质在老年时期更可能缓慢降解。而且，这些持久存在的突触蛋白质比其他蛋白质更可能溢出到小胶质细胞中，而小胶质细胞在突触修剪中的作用被认为是阿尔茨海默病和神经退行性疾病的关键前兆。
在小胶质细胞内，许多突触蛋白质最终进入溶酶体(lysosomes)——细胞内分解蛋白质和其他物质的机器。
这与越来越多的研究一致，这些研究将溶酶体功能障碍与神经退行性疾病联系起来。（在新研究的这一方面，研究团队与Monther Abu-Remaileh实验室合作，Abu-Remaileh是Sarafan ChEM-H研究所学者，也是工程学院化学工程助理教授和医学院遗传学助理教授。）
总的来说，这些发现可能有助于形成一种新兴观点，即神经退行性疾病与大脑废物管理系统的失败密切相关：当细胞无法有效分解受损蛋白质时，这些蛋白质会形成垃圾堆，在神经元和小胶质细胞中堆积，可能干扰它们的正常功能。
一个有待解答的问题是，为什么突触蛋白质似乎特别容易受到这种分解过程的影响，以及这是否有助于解释为什么突触是神经退行性疾病的首批受害者。
"我们并非专门为了理解突触而开始研究，而是为了探究与年龄相关的神经元健康和功能下降背后的机制。我们恰好发现突触蛋白质特别容易受到分解减缓和聚集的影响。"
Ian Guldner，斯坦福医学院神经病学和神经科学系讲师
Guldner表示，未来研究的另一个问题是确定受损的神经元蛋白质对小胶质细胞功能和健康有什么影响，以及由于小胶质细胞在修剪受损或不再需要的突触中扮演重要角色，这对突触损失和认知能力下降可能产生什么后果。
该研究也可能为更直接的临床应用奠定基础：使用他们的标记方法追踪神经元蛋白质在离开大脑后的行踪，当蛋白质回收开始出现问题时提供有价值的预警信号。
"如果我们能够利用我们的系统在衰老和疾病期间研究血液中的神经元衍生蛋白质，我们可能能够识别出大脑健康的新生物标志物，"Guldner说，这可能帮助医生比以前更早地识别阿尔茨海默病和其他疾病。
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