老化肌肉在受伤后愈合速度更慢——这是许多老年人熟悉的令人沮丧的现实。
加州大学洛杉矶分校(UCLA)在小鼠身上进行的一项新研究揭示了一个意想不到的原因：老化肌肉中的干细胞积累了更高水平的某种蛋白质，这种蛋白质会减缓它们激活和修复组织的能力，但有助于这些细胞在老化组织的恶劣环境中存活更长时间。
今天发表在《科学》杂志上的这些发现表明，与年龄增长相关的一些分子变化实际上可能是保护性适应，而非纯粹的有害影响。"这让我们对衰老有了新的思考方式，"新研究的高级作者、加州大学洛杉矶分校再生医学和干细胞研究Eli and Edythe Broad中心的主任Thomas Rando博士说。
"这看似违反直觉，但能够度过衰老过程的干细胞实际上可能是功能最差的那些。它们存活下来不是因为它们最擅长自己的工作，而是因为它们最擅长生存。这给了我们一个完全不同的视角来理解为什么组织会随着年龄增长而衰退。"
由博士后学者Jengmin Kang和Daniel Benjamin领导的研究团队比较了从年轻和老年小鼠中分离出的肌肉干细胞，发现一种名为NDRG1的蛋白质随着年龄增长而急剧增加——老年细胞中的水平比年轻细胞高出3.5倍。NDRG1作为一种细胞制动器，抑制了通常促进细胞激活和生长的关键信号通路mTOR。
为了测试NDRG1是否是导致老化过程中肌肉修复变慢的原因，研究人员让小鼠自然老化到相当于人类约75岁的年龄，然后阻断NDRG1的活性。老化肌肉干细胞立即再次表现得像年轻细胞一样，快速重新激活并在受伤后加速肌肉修复。
然而，这种恢复活力是有代价的。没有NDRG1的保护作用，随时间推移，存活的肌肉干细胞数量减少，限制了肌肉组织在反复受伤后再生的能力。
可以将其比作马拉松选手与短跑选手。年轻动物中的干细胞功能亢进——非常擅长它们的工作，即短跑，但不适合长期生存。它们能完成100码短跑，但甚至无法跑完马拉松的一半。相比之下，老化的干细胞就像马拉松选手——反应较慢，但更适合长途跋涉。然而，正是使它们在长距离上如此熟练的因素，恰恰使它们在短跑中表现不佳。
Thomas Rando博士，加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院神经学教授
研究团队通过多种方法验证了他们的发现，在实验室培养皿和活体组织中研究了来自年轻和老年小鼠的肌肉干细胞。结果一致显示，NDRG1的积累既减缓了干细胞快速激活和修复肌肉的能力，又增强了它们的生存能力和随时间的弹性。
研究表明，NDRG1表达增加是通过科学家所说的"细胞幸存者偏差"出现的——那些没有积累足够NDRG1的干细胞会随着时间推移而死亡，留下一群反应较慢但更具弹性的细胞。
"一些看起来有害的与年龄相关的变化——如较慢的组织修复——实际上可能是必要的妥协，可以防止更糟糕的情况：干细胞库的完全枯竭，"Rando说。
Rando将此与在自然界中观察到的进化权衡进行了比较。就像在恶劣条件下（干旱、饥荒或冰冻温度期间）的动物会启动冬眠等弹性程序而牺牲繁殖一样，干细胞似乎在老化的压力下将资源从它们的繁殖功能（产生更多细胞）转移到生存程序上。
"物种通过繁殖而生存，但在匮乏时期，动物会启动它们自己的弹性程序，"Rando说。"在自然界中有很多在压力时期将资源分配给生存的例子。这与我们在细胞水平上看到的情况完全一致。"
这些发现可能对开发平衡干细胞激活与生存的疗法具有启示意义，尽管Rando警告说"没有免费的午餐。我们可以在一段时间内、对某些组织改善老化细胞的功能，但每次我们这样做时，都可能有潜在的成本和弊端。"
研究团队将继续研究在分子水平上控制生存与功能之间平衡的因素。
"这个基因几乎就像我们打开的一扇门，让我们理解控制这些权衡的因素，这些权衡不仅对物种的进化至关重要，对个体内部组织的老化也至关重要，"Rando说。
这项研究得到了美国国立卫生研究院、NOMIS基金会、Milky Way研究基金会、Hevolution基金会和韩国国家研究基金会的资助。
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