β-淀粉样蛋白通过在大脑中聚集形成斑块，是导致阿尔茨海默病神经退行性病理的核心肽段。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物lecanemab和donanemab通过降低淀粉样蛋白聚集发挥作用，但患者临床获益有限，提示存在其他致病机制。通过对阿尔茨海默病患者脑组织进行蛋白质组学分析，发现包括中期因子（Midkine）在内的多种蛋白在疾病早期阶段与β-淀粉样蛋白共表达上调，但其具体作用尚未明确。
圣犹大儿童研究医院研究团队在《自然-结构与分子生物学》发表的题为《中期因子抑制β-淀粉样蛋白纤维组装和斑块形成》的研究表明，中期因子蛋白通过抑制β-淀粉样蛋白聚集，在阿尔茨海默病中发挥预防作用。作为多功能生长因子，中期因子参与发育、炎症和癌症等多种生物学过程，且在阿尔茨海默病患者死后脑组织蛋白组分析中与β-淀粉样蛋白相关性最高。
研究通过硫黄素T荧光传感器（检测β-淀粉样蛋白组装）、圆二色谱、负染电镜和核磁共振等多种技术证实中期因子对淀粉样纤维的抑制作用。具体机制上，中期因子通过抑制β-淀粉样蛋白聚集的延伸和二级成核阶段发挥作用。动力学数据分析表明其作用模型最符合二级成核机制，显示中期因子主要靶向这一通路。
圣犹大医院蛋白质组学与代谢组学中心主任Junmin Peng博士指出："当β-淀粉样蛋白组装增大时，检测信号会减弱直至消失，因为该技术仅能分析小分子。但加入中期因子后信号恢复，证明其抑制了大分子组装体的形成。" Midkine基因敲除小鼠模型显示，该基因缺失导致脑内淀粉样斑块增加和小胶质细胞活化。基于质谱的全蛋白组分析进一步证实这些小鼠脑内β-淀粉样蛋白及相关蛋白、小胶质细胞组分显著累积。
除抑制β-淀粉样蛋白组装外，中期因子还具有促进神经突生长和细胞存活的生长因子功能。值得注意的是，该蛋白可与包括低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）在内的多个膜受体结合，而LRP1是阿尔茨海默病风险因子载脂蛋白E（APOE）的受体。这种保护作用的发现为神经系统疾病药物研发提供了新方向。研究人员建议通过原子层面解析β-淀粉样蛋白与中期因子的相互作用，为治疗策略设计提供机制洞见。Peng表示："我们希望阐明该蛋白如何结合β-淀粉样蛋白，从而设计能模拟此作用的小分子药物，为未来治疗提供方案。"
【全文结束】
