我们的研究探讨了多年来体重轨迹与认知衰退之间的潜在关联。数据总结出三个主要发现：（1）体重轨迹与老年认知衰退相关；（2）从中年到老年体重减轻的人群往往有更严重的认知衰退；（3）仅在女性群体中，中年后的体重增加也对认知健康产生不利影响。这些结果强调，在评估身体健康的同时还需关注长期认知健康，并呼吁进一步研究开发性别特异性干预措施，以深入了解体重变化与认知衰退之间的生物学机制。
在老年人中，体重的变化反映了器官和组织的变化，包括脂肪和瘦体质量的同时重新分布，这是衰老过程中的自然现象。这种变化促使研究人员评估低体重或超重是否会对老年人的健康状况产生不同影响。正如一项涉及约20万老年人的荟萃分析所示，BMI值低于23 kg/m²或高于33 kg/m²与死亡风险增加相关，从而支持了“肥胖悖论”的概念。
聚焦于老年人体重变化的研究发现，无论生物性别如何，基线至随访期间体重减轻或增加的轨迹均未显示与认知衰退显著相关，尽管体重减轻的个体健康状况较差且更容易出现营养不良。然而，当分析从50岁开始的体重轨迹时，男性和女性中体重减轻与认知衰退之间存在显著关联。此外，仅在女性中，自50岁起体重增加的轨迹与随访期间认知功能下降的风险增加相关。研究还发现，无论男女，自中年起体重减轻的个体通常肥胖率较低，腰围和臀围较小，这表明他们的脂肪减少。同时，这些个体的营养不良患病率较高，上臂围较小，说明其体重减轻不仅源于脂肪减少，还包括肌肉质量的损失。有趣的是，我们观察到体重增加的女性饮酒量和糖尿病、高血脂、心血管疾病的患病率较低。尽管这些特征看似更健康，但研究结果可能反映了一个已知事实，即女性在成年后更容易增加体脂比例，而男性的身体成分变化主要是由瘦体质量的变化决定的。年龄相关的肌肉质量和力量丧失，通常称为肌少症，其病因复杂，且可能存在性别差异。例如，男性在衰老过程中往往比女性更容易失去肌肉质量。肌少症通过多种机制影响认知功能，如活动能力下降导致脑血流减少及神经营养因子（如脑源性神经营养因子）生成减少，从而损害神经元健康。此外，骨骼肌与大脑之间的交流中断，导致调节脑代谢和突触可塑性的肌肉因子减少。与此同时，脂肪组织的积累也通过升高瘦素水平和引发炎症对认知健康产生不利影响，从而破坏脑代谢并加速神经退化。
值得注意的是，在解释我们数据中观察到的性别差异时，需要考虑参与者数量的不同以及体重变化的程度。事实上，从成年开始的增重轨迹中，女性的比例几乎是男性的两倍，且女性从50岁起的体重增幅更大。此外，认知衰退的性别特异性轨迹需通过多维度视角解读，包括生物、激素和社会文化因素。例如，绝经期及之后雌激素水平的下降可能会加速女性内脏脂肪组织的积累，并增加她们对瘦素抵抗和系统性炎症的易感性，这些都被认为是神经退行性疾病的重要因素。雌激素具有抗炎、抗氧化和增强突触可塑性的神经保护作用，因此其水平下降可能使老年女性更容易受到与肥胖相关的认知衰退的影响。此外，脂肪分布的差异——绝经前女性以周边脂肪为主，男性以内脏脂肪为主——在衰老过程中趋于一致，导致女性晚年内脏脂肪增加。这一转变可能部分解释了我们研究中女性体重增加与认知健康之间的不利关联。除了生物学差异，社会和行为因素也可能起到关键作用。例如，老年女性往往承担更多的照护责任，面临更高的社会孤立风险，且经济地位较低，所有这些都可能影响饮食质量、体育活动、压力水平、医疗保健获取，最终影响营养和认知状态。这些考虑强调了未来研究需超越二元比较，更全面地揭示导致性别认知衰退差异的复杂生物和社会机制。
本研究存在一些局限性。首先，我们承认单独使用体重可能是一个粗略的测量指标，尤其是在老年人中。然而，它是一个易于获取且便于测量的参数，能够提供更准确的个体间监测。对于回顾性评估的50岁体重，另一个限制可能与回忆偏差有关。先前评估老年人短期和长期体重回忆可靠性的研究发现，20年或30年回忆体重与实际测量值之间存在强相关性，且回忆体重的低估不超过1.89公斤。不过，准确性随着年龄增长逐渐降低，特别是在认知缺陷情况下以及基于当前体重的情况下。特别是超重/肥胖者倾向于低估过去的体重，而低BMI、体重显著增加及认知功能较差的个体则倾向于高估过去的体重。在我们的研究中，这些倾向可能导致增重组和减重组分别低估或高估其50岁时的体重，从而加剧其中年与老年体重之间的差异。然而，由于这些组别在基线和中年体重之间的差异超过10公斤，我们认为任何可能的回忆偏差都不会改变参与者的分组归属。其次，回顾性研究设计和数据协调无法完全消除异质性，因为纳入的研究在原始目标、招募程序和数据收集方面有所不同。一个重要的局限性在于结局评估，仅使用简易精神状态检查表（MMSE），这是评估总体认知功能最广泛使用的工具之一。虽然MMSE提供了总体认知功能的概述，并允许监测认知衰退的进展，但它有一些众所周知的局限性。例如，它可能无法始终检测到较轻的认知衰退或某些特定领域的缺陷（如执行功能）。因此，验证我们的发现于其他样本中使用更全面的神经心理学测试将是有趣的。最后，某些轨迹因样本量小而受到限制。由于缺失数据，大约一半的参与者被排除在外，这可能引入选择偏差，从而限制了研究结果的普遍性。具体而言，排除的个体在健康状况、共病或社会人口统计学特征等方面与纳入者存在差异，因此观察到的关联可能无法充分反映目标人群的广泛动态。此外，样本量的减少可能削弱了研究的统计功效，妨碍了有意义效应的检测并降低了结果的可靠性。尽管存在这些局限性，该研究仍有许多优势增强了其价值。两个意大利观察性研究的数据协调和汇总产生了大规模的基于人群样本，为营养状况和神经认知结果的流行病学研究提供了独特的资源，具备更高的统计功效。纳入研究的前瞻性设计最大限度地减少了反向因果关系引起的偏倚，因为体重是在结果发生之前评估的。努力标准化暴露、结局和混杂因素的协调减少了潜在的异质性来源并增强了可比性。
结论
从中年到老年的体重变化与老年认知衰退密切相关，这强调了监测体重轨迹作为认知健康潜在早期指标的重要性。我们的研究结果表明，体重减轻以及在某些情况下，尤其是女性的体重增加可能与加速认知衰退相关。然而，必须认识到体重是由多种因素共同塑造的，包括代谢变化、慢性健康状况、生活方式行为和社会决定因素。鉴于这种复杂性，评估体重与认知衰退关系时需要采取整体和多方面的方法。未来的研究应努力整合这些不同的因素，提供更全面的理解，即体重波动如何影响长期认知结果，并为老龄人口制定更有针对性的干预措施。
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