药物剂型可以是相当复杂的系统，包含许多除活性药物成分(API)以外的成分。制剂设计人员应用对制药辅料的实用理解来开发最佳、稳健的配方和适当的制造工艺。关于这些辅料的技术信息很容易获得(1-2)。作者回顾了有关制药辅料的一些重要问题、行业使用制药添加剂的当前趋势以及配方设计的基本原则。
制药辅料概述
国际制药辅料委员会(IPEC，www.ipec.gov)将辅料定义为包含在制造过程或最终药物剂型中的任何物质，不包括活性药物或前药(3)。当今市面上可获得的辅料提供了一系列所需的功能，从增加润滑性、提高流动性、改善压缩性和相容性的加工助剂，到为最终产品赋予特定功能属性的试剂（例如，改变药物释放）。《美国药典-国家处方集》(USP–NF)将辅料归类为粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、乳化-溶解剂、甜味剂、包衣剂、抗菌防腐剂等。除了功能性表现外，理想的辅料应化学稳定，不与药物和其他辅料发生反应，在人体内惰性，对设备和工艺敏感度低，具有令人愉悦的感官特性，并且被行业和监管机构充分表征和广泛接受。市场上可获得的具有所有这些属性的辅料选择有限，这使得配方设计和辅料选择具有挑战性。
辅料被归类为药典收载或非药典收载材料。药典收载辅料的组成与药典（如USP–NF）中发布的各论一致。一般来说，药典收载辅料是表征更好的辅料，最可能具备前述理想特性。这些材料被认定为制药配方的首选辅料。非药典收载辅料也可能应用于制药配方中。这些非药典材料的使用由监管档案中药物主文件(DMFs)支持（即新药申请、简化新药申请和新药临床试验申请）。这些文件由辅料制造商维护，并支持辅料的安全性以及辅料制造的质量和一致性。
可能存在含有非药典收载辅料的已批准药品，从而证明这些辅料被美国食品药品监督管理局(FDA)或主要市场的其他机构所接受。对于可能存在毒性问题的材料，配方设计人员可以通过咨询辅料制造商和毒理学专家来了解辅料的监管接受程度和允许用量。这些信息也可以在《食品化学法典》、《联邦法规汇编》(CFR)、FDA《非活性成分指南》(4)和其他参考资料中找到。此外，21 CFR第182和184部分列出了通常认为安全(GRAS)的食品成分。
高效药物开发
对于生命周期管理，改进的配方将取代或与现有产品一起上市销售。通过建立辅料处方集，包括足够数量的精心选择的辅料和与各种单元工艺的链接，努力可以集中在更好地理解辅料、功能性测试开发、供应商关系（例如，供应商资格认证）以及第二供应商的识别和资格认证上。辅料处方集的建立可以导致更有效地利用现有资产、缩短开发时间、规格标准化、全球配方接受以及产品制造的经济性。
在药物产品开发阶段的辅料选择侧重于理想特性（例如，功能性、材料一致性、监管接受、成本、可用性和来源）。来源于天然动物来源的成分（例如，明胶、淀粉）引发了对可传播性海绵状脑病/牛海绵状脑病/转基因生物(TSE/BSE/GMO)的担忧。这些天然材料供应商提供的验证信足以支持非GMO或TSE/BSE含义，以保护消费者。一些供应商还为动物来源的成分提供prionics-check认证。
辅料和辅料供应商的轻率选择可能导致工艺开发问题（见侧栏"与辅料相关的潜在问题"）。
与辅料相关的潜在问题
辅料和供应商的选择会极大地影响开发时间、性能、质量和最终产品的接受度。因此，优质辅料供应商应：
- 为非药典项目向FDA提交药物主文件；
- 始终符合各论要求；
- 在ISO 9000认证的设施中生产；
- 通过FDA检查以及制药公司或国际制药辅料审计(IPEA，www.ipeainc.com)的审计。
忽视辅料、辅料供应商和法规可能导致产品开发失败。FDA最近启动的"质量源于设计"概念强调了表征材料属性（例如，微粒学、化学、热学、流变学和机械性能）的必要性，并阐明它们在配方和制造工艺中的关键作用(5-8)。
新型辅料
目前可用的辅料足以支持典型的配方开发。然而，大量正在开发的药物实体具有不太理想的物理化学、渗透和药代动力学特性。这些药物带来了配方挑战，可能需要发现新型辅料或现有辅料的新应用。监管机构要求新型辅料进行一系列毒理学测试，这可能成本高昂。
很少有新型化学实体的新型辅料被引入市场，主要是因为与毒理学测试相关的经济障碍。相反，辅料制造商通过改进辅料性能和通过修改已批准的产品扩展产品线。采用这些方法的辅料可能在配方、制造和营销方面具有优势。在配方中，这些辅料可能降低应变率敏感性，提高返工潜力，增加稀释潜力，降低润滑剂敏感性，增强流动性能，改善混合过程，优化含量均匀性，提高压缩比，便于物料处理，需要更小的数量，降低环境问题，并提高稳定性。这些配方优势可以带来制造优势，例如实现直接压片以避免耗时的湿法制粒，使用具有增强流动和压缩行为的辅料提高生产能力，减少压片工具和机器磨损，以及消除溶剂回收设施的需求。通过使用具有已证实功能性的这些辅料，可能实现快速配方开发、更小的片剂尺寸、更高质量的产品以及无溶剂残留等益处。
许多正在开发的活性药物成分具有不太理想的物理化学和吸收特性，导致生物利用度差。辅料制造商已经开发出增强型辅料，如各种增溶剂和吸收增强剂，用于这些难以递送的化合物（例如，增溶剂：羟丙基β-环糊精；甲基化β-环糊精；磺丁基醚β-环糊精；Cremophor RH40、Cremophor EL（巴斯夫）和Solutol HS15（巴斯夫）；Acconon和Captex（Abitec）；以及吸收增强剂：Capmul MCM（Abitec）；Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、Labrasol和Labrafil（Gattefosse）；Imwitor 308和Imwitor312（Sasol）、维生素E TPGS（Eastman）；以及Galacticles（LipoCore））。
表 I：改性辅料示例
然而，由于某些功能区域缺乏增强型辅料，配方科学家探索了几种化学物质作为特殊功能的非常规辅料。已研究了调节上皮紧密连接、动员上皮细胞中的脂质、抑制P-糖蛋白外排系统、抑制蛋白水解酶或抑制细胞色素P-450的吸收促进剂(9-11)。新型增溶剂如葡糖醛酸葡糖基β-环糊精（武田化学）和docosenoyloxypropyl磷脂均聚物（健赞制药），新型液态载体如生育酚和吡咯（巴斯夫和ISP），聚合物胶束如聚(乙二醇)-聚(乳酸)(MacroMed)和聚(赖氨酸)共聚(谷氨酸)(Flamel Technologies)，以及基于人类结肠微生物酶解的结肠递送新材料如直链淀粉和果胶也在临床试验配方中使用。
进行新型辅料的安全性和毒理学评估并生成DMF所需文件成本高昂。IPEC为制药行业提供辅料指南文件（见侧栏"指南参考"）。
指南参考
配方设计观点
简化原则。 简化是良好配方设计的基础。配方设计人员消除冗余元素并在适用时整合组件。如果活性药物成分不缺乏某些特性，则无需将任何辅料掺入配方中。然而在现实中，正在开发的活性药物成分总是缺乏某些特性，而辅料促进制造工艺并增强产品性能。尽管如此，配方中更少的成分更好，原因如下：
- 辅料并非完全惰性。即使通常认为是药理学上不活跃且无毒的常用辅料也可能引起不良反应(13, 14)。
- 较少的成分变异性会影响工艺和产品一致性。
- 产品制造具有更好的经济效益。
- 释放测试的辅料更少。
- API与辅料之间以及辅料之间的化学或物理相互作用概率较低。
多功能辅料
多功能辅料在配方设计中可能有益。例如，低取代羟丙基纤维素可促进崩解并防止压片过程中的顶裂。氢化植物油（例如，Lubritab、Serotex）、蒸馏甘油单硬脂酸酯（例如，Myvaplex 600P）、甘油 behenate（Compritol 888 ATO）和甘油棕榈硬脂酸酯（Precirol ATO5）被推广为片剂和胶囊润滑剂及缓释剂。微晶纤维素可以作为填充剂和压缩助剂，提供高压缩性-可压性、良好的流动行为、改善混合，并可能增强药物配方的崩解。不溶性、高膨胀、预胶化淀粉被推广为吸湿性成分的载体、对湿敏感药物的稳定剂，以及用于高收率、快速崩解和溶解增强的制粒助剂。
药物-辅料和辅料-辅料相互作用
药物和辅料之间的相互作用可以通过几种可能的机制发生，包括吸附、络合、化学相互作用、pH效应和共晶形成，从而产生具有期望或不期望特性的药物产品。
不溶于水的纤维素型辅料如微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠在湿法制粒或溶解测试中可吸附活性药物成分，从而导致不完全溶解。然而，这种不完全溶解通常不会在范德华力起作用时以高得令人担忧的水平存在。例如，带相反电荷的辅料和药物之间可能会发生显著的静电相互作用。带负电荷的辅料可能与带正电荷的药物或辅料不相容，而带正电荷的辅料可以与带负电荷的药物和辅料发生相互作用。基于Henderson-Hasselbalch方程，碱化剂（例如，碳酸氢钠、碳酸钙、氧化镁）和酸化剂（例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸）可以显著影响微环境pH，并可能对酸性和碱性药物的溶解度或溶解产生重大影响。已有对药物-辅料相互作用例子的综述(15)。
此外，配方科学家应评估辅料-辅料相互作用及其对药物产品属性的影响的可能性。有时可以将辅料-辅料相互作用用作实现期望产品属性的配方策略。例如，在角叉菜胶存在下黄原胶的粘度增加(16)，而非离子纤维素衍生物（羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素）的粘度通过掺入十二烷基硫酸钠而增强(17)。这些辅料-辅料相互作用在控制释放药物递送系统中协同使用。
整体配方
配方设计人员必须考虑所有因素来设计整体配方，包括物理化学特性、稳定性和相容性问题、药代动力学特性、渗透特性、分段吸收行为、药物递送平台、知识产权问题和市场驱动。这些因素的早期表征允许科学家确定活性药物成分的吸收挑战和期望的递送平台。此外，辅料对人体并非完全惰性，它们可能通过改善许多疾病症状而显著贡献于治疗，导致与药物的协同治疗或减少副作用。
例如，根据几项已发表的研究，橄榄油中发现的脂肪酸油酸可以帮助对抗乳腺癌和其他癌症(18-20)。西北大学的研究人员发现，油酸将乳腺癌基因Her-2/neu的表达抑制了46%以上。该基因负责25-30%的乳腺癌，并导致特别侵袭性的疾病形式。油酸还提高了已用于治疗乳腺癌的药物赫赛汀(Herceptin)的疗效。累积的证据表明，油酸可能在降低几种癌症风险方面具有潜在作用。油酸和橄榄油都用作GRAS列名的制药辅料。
研究人员还发现，ω-6多不饱和脂肪酸γ-亚麻酸具有体外抗肿瘤活性，同时用γ-亚麻酸和抗Her-2/neu抗体曲妥珠单抗治疗Her-2/neu过表达的癌细胞导致细胞凋亡增加以及生长和集落形成减少(20)。
用于制药的几种植物油，如玉米油、杏仁油、花生油、红花油、芝麻油和大豆油，含有大量的亚麻酸（GRAS列名材料），该物质将在体内通过δ-6-去饱和酶转化为γ-亚麻酸。对于另一类必需脂肪酸（ω-3脂肪酸），越来越多的研究表明鱼油中的ω-3脂肪酸不仅有益于心血管系统，还有益于一系列精神和神经问题、炎症和自身免疫疾病、癌症以及骨骼健康促进。
中链甘油三酯（例如，甘油三辛酸酯/癸酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三癸酸酯）提供独特的代谢特性和营养潜力，供配方设计人员为特殊患者群体（包括获得性免疫缺陷疾病和吸收不良障碍）设计液体产品，以增加有益的热量摄入。这些具有所需药理或生理效应的油性液体材料可用作其他药物的液体载体。
研究表明，常用甜味剂木糖醇可抑制某些细菌的生长，并有助于防止相当大比例儿童的急性中耳炎(21)。木糖醇通常用于口服制药配方中，特别是咀嚼片和糖浆，通常被认为是一种无毒、不过敏、不刺激的材料。配方中木糖醇与适当抗生素的组合，特别是液体配方，可能提供对抗中耳炎的协同效应。其他糖类如乳果糖和乳糖醇也用于肝性脑病的治疗和作为泻药。这些糖类的作用，由于口服后吸收不良，依赖于结肠中的糖酵解细菌将其分解为二氧化碳、乳酸和少量乙酸和甲酸，这些物质使结肠内容物酸化。这种结肠区域的酸化导致氨的保留以及从血液到结肠的氨清除。这些糖和代谢物的泻药作用然后有助于将被困的铵离子从结肠排出。泻药作用、氨清除特性和结肠酸化效应可能有助于最小化某些药物的便秘副作用，增强其他药物用于肝性脑病的治疗，为改善基本药物在结肠中的溶解度创造酸性环境，或促进配方和药物递送系统。
对于抗糖尿病药物使用可吸收的糖基辅料可能不太合理。最近，FDA警告医疗保健专业人员注意使用葡萄糖脱氢酶吡咯喹啉醌基葡萄糖监测系统时可能出现的危及生命的虚假升高的葡萄糖读数，这些系统用于已接受含有麦芽糖或半乳糖的肠外产品或口服木糖的患者(22)。其他辅料如多库酯钠、聚乙二醇、瓜尔胶、甲基纤维素、聚卡波非、磷酸钠、氧化镁和碳酸镁也具有泻药特性，可能用于抵消某些药物的便秘副作用。此外，镁矿物质是一个明显的强效物质，对许多状况具有有益效果，包括心脏病发作、心绞痛、心律失常、心肌病、二尖瓣脱垂、间歇性跛行、低HDL、高血压、糖尿病、肌肉痉挛、肾结石、纤维肌痛和疲劳。此外，镁可能与钙一样重要，用于预防低骨密度和骨质疏松症。
镁和钙协同工作，两者都是骨骼健康所必需的，还包括骨骼生产的其他辅助因子，如维生素D和K、硼和锌。钙矿物质对骨骼强度至关重要。碳酸钙、磷酸二钙、硫酸钙和磷酸三钙可以与双膦酸盐药物（例如，阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐和伊班膦酸盐）、选择性雌激素受体调节剂（例如，雷洛昔芬）或具有骨质疏松副作用的药物（例如，泼尼松龙）一起使用，以治疗和预防骨质疏松症。对于矿物质可以显著贡献的这些长期药物治疗，考虑将镁矿物质用作辅料的先决条件是矿物质补充剂可能需要数周时间才能见效。此外，这些矿物质辅料（例如，碳酸钙、碳酸氢钠和氧化镁）可以赋予药物微环境碱性，这是在配方中使用它们时需要考虑的另一个因素。从碱性角度看，这些具有抗酸功能的辅料可以与质子泵抑制剂和H2受体阻滞剂一起使用，以增强治疗的附加或协同作用。
氨基酸如甘氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、精氨酸和蛋氨酸很少在配方中用作缓冲剂、水溶性润滑剂或其他功能。氨基酸可能用于治疗某些疾病。例如，赖氨酸用于治疗口唇疱疹，亮氨酸可能以较低速率阻止肌肉构建蛋白的分解。此外，常用的可生物降解聚酯聚-L-乳酸被批准作为注射植入物，用于矫正HIV个体中的脂肪萎缩迹象(23)。即使对于常用的肠溶聚合物，小鼠模型中的初步数据表明，适当配制的醋酸纤维素邻苯二甲酸酯可能是预防生殖器疱疹病毒感染阴道传播的有效试剂(24)。
除了药物产品的尺寸、形状、名称和标志外，配方科学家在配制药物时必须考虑产品的感官特性（即视觉、嗅觉和味觉感受）。这种感官考虑至关重要，特别是对于设计在口腔中释放药物的剂型（例如，咀嚼片、快速崩解片、颊片）。首先，芳香疗法的概念，依赖于香精油帮助患者在身体和情感上感觉更好，可以应用于配方。某些气味可以对情绪、情感和行为产生影响。例如，薰衣草用于放松和安眠；香草用于减少焦虑；柠檬的柑橘味可以起到镇静作用；迷迭香用于提神(25)。其次，调味剂可以用于掩味，以产生易于重复消费的可口产品。此外，天然香料如肉桂、欧芹、鼠尾草、姜黄和迷迭香含有许多促进健康的抗氧化剂。肉桂尤其如此：美国农业部发现，每天半茶匙可降低2型糖尿病患者的血糖水平，并降低坏胆固醇水平(26)。第三，片剂颜色有助于识别、品牌和减少错误。当颜色与药物的预期治疗相符时，患者可能会反应更好，例如，安眠药用平静的蓝色，镇静剂用辐射黄色，止痛药用动态红色(27, 28)。配方科学家严重依赖市场输入，根据市场研究解决产品贸易装潢问题。药物产品的感官特性可以用作营销策略，将生动的产品形象印入医疗保健提供者和患者心中。
结论
有人说，配方既是科学也是艺术。它涉及理解成分，基于对成分特殊特性的知识进行合理的选择和调整，并努力从整体意义上充分利用辅料。最终，成功故事可以在药物产品的许多方面讲述，从稳健的配方和制造工艺，到顺利的放大和工艺验证，再到强有力的监管接受和在其治疗领域的市场份额主导。关注制药辅料及其监管问题是对药物产品成功不可或缺的初始步骤。
多萝西·张，医学博士，是托马斯·杰斐逊大学医院的住院医生，地址：宾夕法尼亚州费城栗子街833号，220室，邮编19107。张荣坤，博士，是Supernus Pharmaceuticals（洛克维尔，马里兰州）的副董事。
*所有通信应致此地址。
提交日期：2007年1月15日。接受日期：2007年3月9日。
关键词：辅料，配方，USP
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