引言
脑膜中动脉（MMA）已成为严重、难治性头痛综合征的潜在治疗靶点。越来越多的证据表明，MMA及其硬脑膜分支积极参与三叉神经血管系统内的伤害性信号传导。
头痛治疗中MMA干预的病理生理学依据
偏头痛的病理生理学涉及三叉神经血管系统的激活，其中来自三叉神经眼支的伤害性传入纤维支配硬脑膜血管，包括MMA。实验和影像学研究已将自发性和药物诱导的偏头痛发作与同侧MMA扩张联系起来，尽管一些研究未能证实这一点，提示血管变化可能是神经源性炎症的继发表现。
MMA利多卡因注射旨在通过减少中枢敏化——即所谓的"疼痛开关"——来中断每日头痛的循环。通过降低传入性疼痛输入，利多卡因抑制了血管活性和神经炎症肽的释放，从而限制胶质细胞活化、神经元过度兴奋以及正常刺激-疼痛耦合的破坏。这些机制共同解释了头痛为何会变得持续且难治，以及为何打断这一过程可能使急性治疗重新有效。动脉内注射利多卡因将高浓度药物直接递送至硬脑膜伤害性感受器，可能增强疗效并避免静脉注射利多卡因相关的全身毒性及延长住院时间。
除偏头痛外，其他三叉神经介导的头痛综合征，包括丛集性头痛、短暂单侧神经痛样头痛发作和持续性偏侧头痛，也共享涉及硬脑膜血管（三叉神经伤害性基础）的重叠机制，也可能受益于针对MMA的治疗方法。三叉神经输入、自主神经激活和硬脑膜血管通路在解剖和功能上的汇聚，使MMA成为一个合理的治疗靶点。这些临床表现虽有差异的疾病，可能对类似的血管-三叉神经调节策略产生反应。
当前治疗证据和临床经验
Khattar及其同事分析了一大组接受动脉内利多卡因注射治疗的偏头痛患者的回顾性队列。在他们的系列研究中，50mg利多卡因在排除MMA发出眼动脉后，于MMA起始部远端2cm处注射，持续5-10分钟。在此队列中，64.4%（29/45）的患者在术后立即获得头痛缓解，将应答定义为每月头痛天数减少>50%。4周时，57%为应答者；8周时，34%（13/38）为应答者；但在3个月时，仅20.6%（7/34）为应答者。LIGHT（头痛局部利多卡因和糖皮质激素治疗）试验是一项使用40mg利多卡因和20mg甲基泼尼松龙的前瞻性非随机试验，报道称50%（5/10）的患者在6周时仍有改善。然而，这两项试验采用了不同的结局指标和头痛量表——头痛影响测试（HIT 6）和偏头痛残疾评分（MIDAS）——因此难以判断LIGHT试验中添加类固醇是否产生差异。
两个队列中的并发症极少——仅限于短暂复视和面部麻木，以及一例浅颞动脉穿刺后皮下血肿——且无患者出现持续性神经功能缺损。更令人担忧的不是安全性，而是证据的强度。LIGHT试验和Khattar等人的回顾性系列研究为MMA利多卡因治疗难治性头痛的潜力提供了重要的早期见解，为未来研究奠定了基础。这些努力凸显了这种方法的前景。患者群体和结局定义的差异——例如LIGHT专注于对四种药物无反应的无先兆偏头痛患者，而Khattar等人更广泛地纳入了被转诊神经科医生认为"难治性"头痛的所有患者——强调了完善标准和统一设计的重要性。这些研究共同为确定MMA利多卡因灌注以及潜在栓塞术在治疗格局中的位置所需的严格评估奠定了基础。
设计理想的随机对照试验
随机对照试验中潜在问题的总结见表1。
人群
由三叉神经系统激活驱动的头痛障碍——包括偏头痛——理论上可能从针对MMA的干预中获益。在理论上，随机试验中广泛纳入此类障碍是实用的。在实践中，这种异质性可能稀释研究结果并掩盖真正受益的亚组。鉴于偏头痛的高患病率，它不可避免地将主导入组，使结果对更罕见的三叉神经头痛综合征的普适性降低。
干预
迄今为止，头痛治疗中研究最多的MMA干预是动脉内利多卡因灌注。最近公布的LIGHT试验试点非随机研究采用了40mg利多卡因与20mg甲基泼尼松龙的组合，而Khattar等人对45名患者的回顾性系列研究仅使用了50mg利多卡因。Zhang等人还报告了一项针对动脉瘤性蛛网膜下腔出血相关头痛的试点系列，同时维持血管内通路，在动脉瘤栓塞后立即给予50mg利多卡因、50mg利多卡因加10mg地塞米松或无药物治疗。这项非随机研究显示，与单独使用利多卡因相比，添加类固醇有益。然而，由于该研究每个组仅有三名患者，添加皮质类固醇是否显著改善利多卡因的结局仍不确定。
利多卡因的效果虽超出其1.5-2小时的药代动力学半衰期，但似乎是暂时的。其作用旨在帮助急性疗法更好地发挥作用。这引发了一个核心问题：当症状复发时，我们是应重复灌注还是寻求更持久的方法？使用液体栓塞剂永久闭塞MMA是一种可能的答案。这方面的证据来自不同患者群体——接受MMA栓塞以预防慢性硬膜下血肿扩大或复发的患者。值得注意的是，同时患有慢性头痛的亚组获得了显著益处：在一个系列中，九名患者中有八名显示改善，七名达到完全缓解。这些发现引发了永久闭塞也可能显著影响三叉神经介导头痛障碍的可能性。MIGRAINE研究已开始招募患者，研究使用n-BCA（n-丁基氰基丙烯酸酯）栓塞MMA的可行性。
对照
头痛试验特别容易受到安慰剂效应的影响，假手术应答率高达61%。如果没有假手术对照的随机设计，将无法确定报告的益处是反映真正的生理效应还是期望偏见。挑战在于可行性：患有头痛的患者是否会同意接受假血管造影，接受0.5-1%的手术风险而不接受活性治疗？平行组随机设计可能因这个原因而难以招募。
交叉设计可能通过保证所有参与者在某个时间点接受活性治疗来提高可接受性。在这种设计中，患者将首先接受活性或假干预，随后是洗脱期——估计为3-5个月——然后接受替代干预。此外，患者作为自身的对照——减少了相当大的个体间变异性。确定适当的洗脱持续时间将需要前瞻性观察数据，以确定治疗效果完全消散的时间点。最近的队列研究尚未确定所有患者对注射停止应答的确切时间点。
如果试验选择使用液体栓塞剂进行永久性MMA栓塞，另一个挑战就会出现：对患者和医生进行设盲将很困难。在清醒手术中将液体栓塞剂注入MMA会引起明显的不适，某些栓塞剂——除n-BCA外——会发出独特的气味，这将立即揭示干预，破坏设盲的完整性。还值得强调的是，在转向MMA永久栓塞之前，使用动脉内利多卡因进行的精心设计的随机试验可能代表最合适的下一步。通过可逆干预证明有效性和安全性不仅将提供关于中枢敏化在日常头痛中作用的更强机制见解，还将建立为更有确定性的栓塞方法辩护所需的临床基础。
结局
主要试验结局将不可避免地依赖于经过验证的患者报告测量：头痛频率、疼痛强度量表以及MIDAS或HIT 6等残疾指数。LIGHT试验结合使用了MIDAS、四点言语评定量表、11点数字疼痛量表和患者日记回顾。另一个结局指标可能是使用更注重功能而非疼痛的三点红、黄、绿量表。这些应保持为核心结局，但整合更客观的测量可以加强机制见解和可信度。
功能性神经影像为自我报告的症状量表提供了重要的补充，功能性磁共振成像（fMRI）是一种特别有前景的技术，它根据血氧水平对神经血管活动进行索引。该技术可以测量干预对偏头痛病理生理学关键方面（例如，感觉处理、情绪-情感调节和疼痛调节）所涉及的脑网络的影响。通过这种方式，fMRI提供了关于动脉内利多卡因干预如何在偏头痛患者大脑中诱导持久变化的关键机制见解，特别是如果结合测量脑血流（例如，动脉自旋标记）和白质纤维束解剖连接（例如，扩散张量成像）的MRI序列。这种方法进一步提供了跟踪治疗反应和治疗后症状再现的客观生物标志物，并为开发作为治疗反应和持续时间早期预测因子的脑生物标志物铺平道路。
结论
针对MMA的头痛治疗原理令人信服，早期队列为这一领域提供了重要基础。下一步是在这一进展的基础上，开展不仅测试疗效，还寻求解释其作用原理、识别反应的生物标志物以及阐明无反应的潜在机制的研究。这些见解对于完善患者选择和优化结局至关重要。纳入假手术对照设计将进一步加强证据基础，帮助我们区分安慰剂效应和真正的治疗影响，并最终确定这代表的是一种短暂的程序性趋势还是头痛医学的持久进步。
伦理声明
患者出版同意
不适用。
伦理批准
不适用。
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