"超越诊断：阿尔茨海默病"系列节目中，克利夫兰诊所行为神经学家Jagan Pillai医学博士、哲学博士与主持人Glenn Campbell继续探讨如何有效地与面临进行性神经退行性疾病的患者及其家属沟通。
每月一期的内容都会审视阿尔茨海默病护理的某个方面，包括诊断、预后、治疗决策以及对患者和护理人员的持续支持。
这是六期节目中的第五期，重点聚焦阿尔茨海默病护理的未来，包括临床试验参与、新兴联合疗法，以及生物标志物的进步如何塑造更早的诊断和治疗。
以下是他们对话的实录：
Campbell：欢迎来到"超越诊断"，在这里我们与医生讨论如何与患者沟通。我是主持人Glenn Campbell。阿尔茨海默病是一种无情的、无法治愈的、最终致命的疾病，给患者、家属和临床医生带来巨大挑战。
今天，我们将探讨行为神经学家如何应对阿尔茨海默病的诸多复杂性，包括诊断、治疗、预后和管理。我们的嘉宾是Jagan Pillai博士，他负责克利夫兰诊所脑健康中心。Pillai博士，非常感谢您来到这里。
Pillai：谢谢你邀请我，Glenn。
Campbell：阿尔茨海默病已被认识了一个多世纪，但它仍然无法治愈，治疗选择有限。您认为为什么进展如此困难？您是否乐观地认为这种情况可能会改变？
Pillai：是的，每当你看到一位阿尔茨海默病患者及其家属正在挣扎时，找到治愈方法的迫切需求是如此直接。但当你从这个画面后退一步，看看自阿尔茨海默病首次被描述以来发生的变化，巨大的转变发生在20世纪70年代末，当时我们认识到阿尔茨海默病不是一种只影响中年少数人的小众疾病，而实际上是一个影响大量人群的社会性问题，这成为我们意识的焦点。
自那以后，该领域在理解影响阿尔茨海默病的关键蛋白质方面取得了稳步进展——淀粉样蛋白病理、tau蛋白病理——认识到如何最好地使用药物靶向这些蛋白质，认识到与淀粉样蛋白和tau相关的因素，如炎症、能量变化和遗传因素在其中所起的作用。我们现在达到了一个拥有明确生物标志物来做出明确诊断的阶段。
所以当我们后退一步，这个领域一直在稳步前进，甚至我们现在使用的药物也经历了一个沉默期，在后台做了大量工作，才达到临床可实施的阶段。但我们离治愈还有相当大的距离。为此，缺少几个环节。我们不知道我们在拼图中发现的所有这些部分是如何相互作用的。这对个别患者会产生什么影响？
因此，目前大部分研究正在这方面进行。炎症、遗传变化、生活方式因素、淀粉样蛋白等这些部分如何同时发生的其他蛋白质变化相互作用，什么在推动下一步？这就是当前研究的关键点，我们希望在未来5到6年内突破这一门槛。
所以我乐观地认为，我们一直在稳步前进，这肯定会在我们有生之年转化为治愈方法，但在此之前会为我们的患者提供更好的治疗。
Campbell：当然，任何进展都将依赖于大量临床试验。那么，请告诉我，您如何向患者和家属解释参与临床试验的选择？
Pillai：我告诉他们，他们正面临人生中的艰难时刻，但他们也有机会帮助现在的人们。这是全国性努力的一部分，美国国立卫生研究院和政府已经认识到这是一个影响我们所有人的问题。这是一个社会性问题，是全球性问题，他们已在大型机构设立了阿尔茨海默病研究中心来推动这一进展。因此，我让他们意识到自己为这一事业做出贡献的潜力，以及如何在当地获取这一资源，参与研究并改变阿尔茨海默病的进程及其对疾病的理解。
所以这是他们可以立即参与的一种方式。当他们参与这类观察性试验时，他们也可以成为新疗法临床试验的候选人。因此，他们可以参与或尝试新的疗法，再加上一些已经获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的疗法，看看它们是否可以补充或增加现有疗法的益处。
Campbell：试验参与始终需要患者同意。那么，如果认知障碍使患者无法做出决定，在这种疾病中如何管理同意问题？
Pillai：我们在机构审查委员会(IRB)中对此进行了大量思考，有明确的指南来处理这种情况。因此，如果一个人在认知上能够理解他们签约或投资于他们的治疗内容，他们可以自己签署同意书。
但在每次就诊后，现场的护士或护理提供者会进行评估，看他们是否仍然清楚并理解他们在做什么。如果发现他们不再能够理解研究的目的或为什么要做这件事，我们会要求他们合法指定的代表参与决策。在任何时候，患者或家属都可以退出研究。
Campbell：阿尔茨海默病越来越被视为混合病理而非单一疾病实体。这种认识如何影响当前的临床护理以及研究？
Pillai：正如您所提到的，阿尔茨海默病在一般观念中通常被视为一个单一实体，即有一些影响大脑和认知的蛋白质变化。但多年的研究清楚地表明，其中有许多不同的因素在起作用。这涉及其他类型的变化。可能是帕金森病中看到的α-突触核蛋白，它可能与阿尔茨海默病病理共存。或者可能是另一种称为TDP-43的蛋白质，它有时出现在不同的痴呆症中，称为额颞叶痴呆，有时与阿尔茨海默病病理共存，或者可能是由风险因素引起的血管疾病。
因此，大脑中所有这些不同的变化都在导致认知障碍和功能变化，阿尔茨海默病病理可能只是其中之一。因此，阿尔茨海默病的任何解决方案都必须解决这些病理如何相互作用，因为超过50%的临床诊断为阿尔茨海默病的人可能不仅仅患有阿尔茨海默病；他们可能有上述其中一种情况。
因此，如果你有一种针对阿尔茨海默病一两个蛋白质的药物问世，游戏中的其他参与者仍然不会平静。人们认为这是我们即使针对与淀粉样蛋白病理相关的关键蛋白质或其他大脑中发生的变化也无法找到治愈方法的原因之一。
Campbell：您和我都知道，由贵机构进行的克利夫兰诊所脑部研究是一项大型纵向调查，已经进行了大约4年，其主要重点之一是识别阿尔茨海默病等神经退行性疾病的生物标志物。这将如何影响十年后阿尔茨海默病治疗的面貌？
Pillai：那里的关键见解是认识到阿尔茨海默病并非在短时间内开始。阿尔茨海默病病理变化在后台有一个明确的长期潜伏期，导致临床症状在15年之后出现。
因此，脑部研究的目标是长期追踪人们，逐年进行纵向研究，以便更好地了解后台发生的潜伏变化，并使用我们称为生物标志物的各种测试来评估临床症状发生前的进展变化，这样我们就可以找出一种方法，在人们仍然功能高度正常、不需要进入认知障碍阶段时，更早地针对治疗和疗法。
Campbell：您认为在接下来的十年左右，很可能会出现同时针对tau蛋白和淀粉样蛋白的联合疗法吗？
Pillai：现在，淀粉样蛋白疗法、抗淀粉样蛋白疗法已成为适合该疗法的人的标准选择，我们需要更新的疗法来找到治愈方法，但我们不能放弃抗淀粉样蛋白疗法的选择。
因此，许多新的临床试验正在将其计划构建为联合疗法计划，最初使用淀粉样蛋白疗法，随后进行另一种疗法，可能针对tau蛋白，可能针对神经炎症，或针对能量代谢的另一个方面。因此，我们看到该领域可能正沿着在HIV或癌症中看到的相同路径发展，联合疗法现在已成为标准。
Campbell：当然，目前的疗法仅限于轻度认知障碍。您认为在未来十年左右，我们很可能拥有针对中重度认知障碍的治疗方法吗？
Pillai：我们目前有两种已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于中重度认知障碍的药物；即中重度痴呆阶段。一种是多奈哌齐[安理申]，已有三十多年历史。另一种是美金刚[奈满得]，已有二十年历史。
这些药物不能治愈疾病，但帮助人们更长时间地维持日常功能。但我们所有人都将日常功能视为理所当然，比如洗澡或穿衣。如果没有这些药物的支持，这些习惯可能会更快丧失，人们往往更容易住院。因此，这些是非常有效的疗法，确实在帮助很多人。
现在的问题是，是否有可能在中重度阶段阻止疾病？我的意思是，这方面也有很多兴趣继续向前发展。
Campbell：感谢您的见解，Pillai博士。感谢您加入我们的"超越诊断"节目，在这里我们不仅探讨医生所知道的，还探讨如何有效地、富有同情心地与患者分享这些知识。下次再见。
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