摘要
阿尔茨海默病(AD)的缓慢进展为量化早期疾病相关的认知衰退带来了挑战。本文表明，频繁进行的远程、非监督式数字认知评估可以在早期AD的30周内检测出认知衰退的差异。样本包括202名个体(52-85岁)，从纵向观察研究中招募，这些个体认知正常(CU, n=152)或被诊断为轻度认知障碍(MCI, n=50)。参与者自我管理远程测试，评估物体和场景的记忆精度、联想记忆以及熟悉度依赖型记忆。MCI组在熟悉度依赖型任务中表现出比CU组更大的衰退，而将MCI组根据β-淀粉样蛋白(Aβ)状态分层后(n=21 Aβ−; n=24 Aβ+)，发现MCI Aβ+组在物体记忆精度和熟悉度依赖型记忆方面变化更大。30周远程熟悉度依赖型任务的变化与多年内年度面对面神经心理学评估的多变量变化相关。总之，频繁的远程认知测试是一种有前景的工具，可以有效地捕捉和监测细微且短期的认知衰退。
引言
记忆衰退是阿尔茨海默病(AD)病理最早观察到的临床症状之一，患者和看护者对进行性记忆丧失的报告是临床综合征的核心诊断组成部分。记忆恶化的速度也是AD患者最担忧的主要原因之一。因此，减缓记忆衰退速度是疾病修饰治疗的关键目标，认知变化率是临床试验中的关键结果指标，尤其是在疾病的早期阶段。然而，尽管是干预的主要目标，但量化记忆衰退率以用于及时临床管理的做法仍不常见。其中一个主要原因是缺乏能够在合理时间内可靠测量衰退的工具。
合适的认知工具可以通过两种方法优化，以检测AD中的细微认知衰退（即传统神经心理学评估无法捕捉的短期衰退）。首先，临床医生管理的神经心理学测试通常每6到12个月进行一次，对组水平变化的敏感性在18到24个月后才显现。增加测量频率将提高认知测试的可靠性，从而提高其对变化的敏感性。其次，记忆功能在AD早期并非单一受损，而是依赖于那些tau病理首先积累并显示早期神经退行性变迹象的脑区的过程最早出现衰退。因此，针对那些预计会最早恶化的特定过程的工具可能对早期AD中的认知衰退更为敏感。
通过个人设备进行远程数字认知测试的出现极大地促进了认知测试的频繁管理，实现了去中心化的方式。与临床医生管理的认知测试相比，在老年人中频繁进行远程和非监督式认知测试是可行的。增加测试频率理论上可以改善个体内变异性的特征描述，减少整体测量误差的易感性，提高可靠性，从而更好地测量真实的认知变化。
关于认知测试对特定记忆过程的特异性，许多常用的神经心理学测试广泛地评估记忆衰退作为一个一般性构念。然而，鉴于对AD病理时空进展的了解，即β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau神经原纤维缠结的积累，假设特定的情景记忆过程在早期AD中按顺序受到影响，与病理进展一致。简而言之，神经原纤维缠结的进展遵循典型的时空模式，首先在蓝斑积累，随后在内嗅皮层和海马（内侧颞叶），之后进展到外侧颞叶和顶叶皮层。Aβ斑块的进展遵循更弥散的模式，从新皮层开始，后来影响其他皮层区域。
为了在本研究中实施这两种方法，我们频繁地管理了三个非语言视觉记忆任务，这些任务招募了已知受AD病理影响的脑区。Mnemonic Discrimination Task for Objects and Scenes (MDT-OS)旨在测试模式分离，或神经过程，通过该过程，相似的刺激被分离为不同的表征；成功的模式分离促进了更大的记忆精度。该任务已被证明激活场景的后-内侧网络，包括上枕叶和顶叶区域、后中线区域和内侧颞叶区域，包括海马旁皮层，以及物体的前-颞叶网络。
Object-in-Room Recall (ORR)任务旨在招募模式补全，或神经过程，通过该过程，从先前经历的片段中完成部分记忆。这一过程依赖于海马齿状回3区(CA3)。成功的模式补全支持联想记忆，或绑定刺激到特定上下文并在此提示时检索该刺激的能力。
最后，Complex Scene Recognition (CSR)任务旨在测量先前看到的刺激的识别，依赖于回忆和熟悉度。CSR招募了包括内侧颞叶和额叶及顶叶区域在内的更大脑区网络。新刺激的编码与中线顶叶和额叶区域的去激活相关（即默认模式网络的部分），而检索则依赖于海马、中线顶叶和额叶区域的网络。值得注意的是，熟悉度依赖型识别记忆在海马损伤的个体中已被证明是保留的，而在嗅周和顶叶损伤但海马完整性保留的情况下则受损。
对于当前分析，这些捕捉记忆精度、联想记忆和熟悉度依赖型记忆的三个远程和非监督式任务被给予包括认知正常(CU)个体和轻度认知障碍(MCI)患者的样本，每周或每两周一次，至少30周，长达一年（见图1）。分析任务表现以调查细微的疾病相关认知变化。
首先，我们考察了当前样本中高频远程评估的可行性，重点关注对分配时间表的依从性和合规性。
接下来，我们感兴趣的是远程和非监督式记忆评估是否对CU和MCI组之间细微认知变化的差异敏感。我们首先确认当前MCI患者样本与CU个体相比，通过金标准临床内神经心理学评估测量，显示出整体认知衰退；我们测试了在类似于前驱阿尔茨海默病认知复合物(PACC)的潜在测量上，八年内的认知表现变化差异。在确认当前MCI组如预期显示出更大的长期认知衰退后，我们随后测试了同一组是否会在远程数字认知评估上显示出更大的短期变化。我们假设CU参与者在控制程序性练习效应时会表现出相对稳定的轨迹，而MCI患者会随着时间的推移显示出更负面的表现变化。此外，我们根据Aβ状态对MCI组进行分层，假设那些因AD而患MCI的患者（MCI Aβ+）会比其他原因MCI（MCI Aβ-）下降更快。
在AD前驱阶段（MCI due to AD），内侧颞叶已经显示出tau PET摄取，而新皮层开始显示中度tau PET摄取。因此，我们假设ORR和MDT-OS的表现已经在当前MCI样本中受损（即比CU组在基线时更差），特别是在那些Aβ阳性的患者中。CSR（熟悉度依赖型记忆）的表现可能相对保留，即使海马完整性受损，因为它依赖于额外的过程（如熟悉度）和因此额外的脑区。我们假设CSR表现会在前驱AD期间开始下降，因为新皮层，包括后顶叶区域，开始受到影响。
最后，我们考察了远程任务表现变化与已建立的临床内神经心理学测量之间的关联。我们还调查了临床内测试是否对一年内具有两次临床内评估的子样本中的短期认知变化敏感。
结果
参与者
招募了50岁或以上的志愿者参加一项非监督式远程研究（移动附加研究），通过三项纵向观察队列研究（DZNE：前驱痴呆阿尔茨海默病的纵向认知障碍和痴呆研究[DELCODE]、威斯康星阿尔茨海默病预防登记处[WRAP]、威斯康星阿尔茨海默病研究中心[ADRC]），以及当地记忆诊所。我们包括了202名合格参与者用于当前分析，包括152名CU参与者和50名MCI诊断参与者。所有CU参与者均具有健康的Aβ水平（CU Aβ-）；21名MCI个体也是Aβ-，而24名是Aβ+。基线时参与者特征和关键测量摘要见表1。
远程和非监督测试的依从性和合规性可接受
为了确保频繁管理远程和非监督式数字认知评估在当前样本中是可行的，我们考察了对研究时间表的依从性和合规性，按认知状态和研究队列分层（WRAP和威斯康星ADRC参与者合并为威斯康星队列，因为他们的协议相同；见图2）。这里，我们将依从性定义为完成的任务百分比，而合规性计算为完成的任务会话数除以个体在移动附加研究中参与的可能完成的任务数（例如，如果记忆诊所的参与者在研究中停留10周，他们应该完成10个任务）。参与者保留定义为在研究中活跃的周数。
总体而言，平均依从率为77%（SD = 34%），合规率为89%（SD = 19%）。包括认知状态、研究队列和认知状态-研究队列效应的线性回归模型用于依从性和合规性，控制人口统计学因素。发现研究队列对依从性和合规性有显著主效应。事后比较在每个组内显示，DELCODE和威斯康星队列在CU组内的依从性和合规性上存在显著差异。
还进行了调查因素增加30周前退出可能性的补充分析。简言之，认知和Aβ状态与退出可能性无关。属于威斯康星队列、年轻年龄和女性性别与较低的退出可能性相关。
长期认知衰退的特征描述使用临床内神经心理学测试
在解决我们关于远程管理的认知任务表现的目标之前，我们首先使用金标准指标，使用跨队列协调的潜在PACC（lPACC）对认知衰退进行了特征描述。简言之，临床内神经心理学评估每年或每两年进行一次。由于测试在研究队列之间略有不同，使用确认性因素分析(CFA)方法为每个个体在每个时间点创建了协调的lPACC分数（更多详情请参见方法）。使用线性混合模型(LMMs)研究lPACC变化的组间差异。
当比较CU参与者和所有MCI患者时，MCI组在基线时表现较差，并且显示出显著更负的斜率。当根据Aβ状态对MCI组进行分层时，MCI Aβ-组和MCI Aβ+组在移动附加研究开始时的表现都比CU组差。与CU组相比，MCI Aβ+组的变化存在显著差异，但MCI Aβ-组则没有。成对比较显示MCI Aβ+组与MCI Aβ-组相比有更大的衰退。
远程和非监督评估捕捉短期衰退的差异
参与者在自己的智能设备上完成了至少30周的远程和非监督认知测试。MDT-OS（记忆精度）是一项32个物体和32个场景项目的诱饵辨别任务，包含一回和二回阶段。ORR（联想记忆）是一项包含25个房间-物体-位置关联的项目，包含即时和延迟回忆阶段。CSR（熟悉度依赖型记忆）是一项包含60张照片场景的延迟识别任务。
为了捕捉任务表现上的组间差异，运行了LMMs，比较CU和整个MCI组，然后再次根据Aβ状态对MCI组进行分层。CU和MCI组之间的比较显示，所有任务在基线时都存在差异，所有MCI患者在基线时的表现都比CU组差。当根据Aβ状态对MCI组进行分层时，这种模式保持一致：两个MCI子组的表现都比CU组差，MCI Aβ-和MCI Aβ+组之间没有差异。
关于变化差异，CU和MCI组在熟悉度依赖型记忆(CSR)表现斜率上存在差异，MCI组显示出比CU组更陡峭的衰退。MCI组在物体记忆精度(MDT-O)上也显示出显著的负面变化，但组间变化的差异仅为边缘显著。当根据Aβ状态对MCI组分为MCI Aβ-和MCI Aβ+组时，发现CU组与MCI Aβ+组在物体记忆精度和熟悉度依赖型记忆方面存在变化差异。CU组与MCI Aβ-组之间没有观察到变化差异。事后成对比较未显示MCI Aβ-和MCI Aβ+组之间在变化方面存在显著差异。
补充表12和相关文本详细说明了模型比较，调查了重复测试的效果是否因认知状态或研究队列而异。事实上，认知状态或对远程任务的不同暴露并未影响程序性练习效果的形状。
短期远程评估变化反映长期临床内神经心理学测试变化
我们计算了多年临床内神经心理学评估和那些我们发现变化存在组间差异的任务(MDT-O和CSR)上模型提取的随机斜率之间的Pearson相关性。记忆精度的纵向相关性不显著，而熟悉度依赖型记忆则显著为正。CU组在lPACC和熟悉度依赖型记忆之间显示出显著的变化-变化相关性，而MCI组则没有。lPACC和物体记忆精度变化之间的组内相关性不显著。
临床内神经心理学测试对短期变化差异不敏感
为了测试lPACC是否能捕捉短期认知变化的组间差异，将两个lPACC分数（彼此在一年内）包括在LMM中，N = 46。平均而言，测量间隔39.4周（范围 = 8.0至52.1周）。当比较CU和MCI组时，我们观察到基线差异，MCI组表现比CU组差。组间在变化上没有差异。当根据Aβ状态对MCI组进行分层时，观察到基线组效应，CU组表现比MCI Aβ-组和MCI Aβ+组都好。MCI Aβ-组与CU组的变化差异不显著，MCI Aβ+组也是如此。
值得注意的是，当在这个受限样本中运行远程任务的LMMs时，我们观察到与整个样本中发现的结果一致。即，CU和MCI组在物体记忆精度上的变化差异显著，熟悉度依赖型记忆的变化差异也呈边缘显著。根据Aβ状态对MCI组进行分层也产生了类似发现，MCI Aβ+组与CU组相比，在物体记忆精度上表现出显著的变化差异，熟悉度依赖型记忆的变化差异也呈边缘显著。
讨论
在当前分析中，我们使用频繁的远程非监督认知评估调查了老年人的认知轨迹，持续30周。首先，我们确定了部署远程和非监督认知评估长达一年的可行性。然后，测试了CU和MCI组在三个情景记忆过程测试上的变化差异，并探索了MCI组中Aβ状态的影响。最后，我们考察了远程测量的认知表现与使用已建立的临床内神经心理学评估(lPACC)测量的认知之间的变化-变化相关性，并测试了临床内测量对短期认知变化差异的敏感性。
关于可行性，我们发现参与者平均完成了77%的所有任务会话，表明参与者完成了分配的大部分远程任务，平均合规率为89%，表明大多数参与者，即使那些最终退出研究的参与者，也按时完成了任务。这与之前一项长达一年的远程研究相当。我们发现研究队列对依从性和合规性有主要影响；威斯康星队列的CU参与者比DELCODE参与者表现出更好的依从性和合规性。这可能是因为如果威斯康星队列的参与者长时间未能与研究应用互动，会联系他们，而DELCODE参与者则无法联系。总体而言，高依从率和合规率表明，对不同程度认知障碍的老年人进行长达一年的高频远程和非监督评估是可行的。令人鼓舞的是，我们发现认知状态或淀粉样蛋白阳性并不能预测30周前的退出。
关于长期认知变化，我们发现与CU组相比，当前子样本中的MCI组在长达八年的已建立的临床内神经心理学测试上表现出衰退，这是预期的。关于远程测量的短期变化，我们发现联想记忆和记忆精度在CU和所有原因MCI组之间的变化没有显示出任何差异。然而，与CU参与者相比，MCI患者在CSR（即熟悉度依赖型记忆）上的表现下降，支持我们的假设。此外，物体记忆精度和熟悉度依赖型记忆在CU组和MCI Aβ+组之间都显示出变化差异。这表明这些任务，当频繁管理时，可能适合监测MCI中的认知变化，特别是在淀粉样蛋白阳性的MCI患者中，时间较短（30周）。
在一个适度大小的子样本中，我们没有证据表明临床内任务对短期衰退的组间差异敏感，即使在将CU个体与MCI诊断和淀粉样蛋白阳性的个体进行比较时也是如此。也就是说，当仅将每人两个在一年内测量的分析限制在每人两个测量时，lPACC分数对CU组和MCI组之间变化差异不敏感，即使根据Aβ状态进行分层也是如此。这进一步强调了需要能够捕捉短期认知变化的工具，要么通过频繁评估认知以提高测量可靠性，要么管理对AD相关认知变化特定的任务，或两者结合。值得注意的是，当将远程任务表现分析限制在相同子样本时，我们仍然能够检测到CU和MCI组在物体记忆精度和熟悉度依赖型记忆上的变化差异。总体而言，这些发现表明，频繁管理的远程和非监督认知任务是测量细微认知变化的适当工具，这些变化通常无法通过临床内神经心理学测量检测到。
我们发现，在30周内熟悉度依赖型记忆任务(CSR)上的表现变化与在八年内测量的lPACC变化相关。这表明，当频繁管理时，CSR在相对较短的时间框架内捕捉到的变化与旨在捕捉AD病理导致变化的已建立临床内神经心理学测试所测量的类似认知构念的变化相似。MDT-O与lPACC分数之间未显示出显著的变化-变化关系，这表明这些测试测量的潜在构念的纵向轨迹可能不同。这可能是由于lPACC不包括任何记忆辨别任务。值得注意的是，这表明对传统上未评估的认知过程的新测试可能会提供有关疾病相关认知变化的有价值额外信息。
与假设不同，衰退可能在不同远程任务中是顺序发生的而不是同时发生的，我们发现记忆精度(MDT-OS)和联想记忆(ORR)在基线时显示出较大的组效应，而熟悉度依赖型记忆(CSR)的组效应相对较小。此外，我们没有观察到这些先前任务的30周变化之间存在组间差异。我们推测，虽然在更早的时间点，记忆精度场景和联想记忆存在衰退，导致基线时观察到较大的组差异，但测量时的衰退率非常缓慢，以至于无法检测到。也就是说，记忆精度场景和联想记忆的峰值衰退率可能发生在更早的疾病阶段，在MCI临床诊断之前。观察到的CSR变化差异表明，MCI可能代表熟悉度依赖型记忆的敏感期，可以在30周窗口内捕获（见图5）。
这一解释与我们基于tau病理时空扩散的假设大体一致。我们预期MDT-OS和ORR会随着疾病进展而最早显示出衰退迹象，因为它们依赖于海马和内嗅皮层，其中一些最早的tau病理积累迹象可以被检测到。在当前样本中，这表现为MCI在基线时更严重的损害和衰退率减慢。相比之下，CSR，它依赖于额外的海马熟悉度依赖型记忆并招募包括内侧颞叶但也是额叶和顶叶区域在内的广泛脑区网络，这些区域通常在疾病进展后期受到tau病理的影响，似乎直到MCI阶段（即前驱AD）才相对保留，此时我们观察到衰退。这也与之前关于熟悉度的工作一致，表明损伤仅在疾病进展后期才发生。
值得注意的是，MCI组在任务表现方面没有出现地板效应：MDT-S和MDT-O的平均校正命中率分别为0.334和0.387（随机表现=0），而ORR的平均得分为17.7（71%；随机表现=33%）。此外，只有3%、2%和2%的MCI组分数低于MDT-S、MDT-O和CSR的随机水平，而没有任何个体在任何时间点的ORR表现比随机更差。这进一步表明存在疾病相关的渐近线（即衰退率减慢），而不是由测试的技术限制引起的心理测量地板效应。
有几个局限性在解释当前分析结果时应予以考虑。首先，这是一项协调多队列分析，其中三个队列中的研究设计并不完全相同；特别是，现场评估在站点之间有所不同。虽然这通过推导类似于PACC的潜在分数得到了解决，但潜在的认知构念可能在队列之间略有不同。同样，任务时间表在队列之间略有不同。
此外，尽管MDT-O和CSR对当前MCI样本与CU组之间的变化敏感，但30周可能不足以在早期AD中看到所有方面的情景记忆的有意义变化，因为疾病进展仍然相对较慢；在更长时间内我们可能会看到更强的效果。未来研究可能会考虑在更长时间内部署远程和非监督认知测试。
当前分析中包括的MCI组也是适度大小的，特别是考虑到根据Aβ状态进行分层。因此，当前结果的泛化可能有限，直到它们能在其他类似但更大的样本中得到复制。
当前研究的另一个局限性是，没有区域tau信息可用，因为DELCODE和记忆诊所队列都没有进行正电子发射断层扫描(PET)。我们还假设联想记忆和场景记忆精度可能在疾病进展更早阶段的个体中检测到表现衰退。
当前研究的结果表明，疾病相关的认知衰退确实可以在相对较短的时间框架内通过频繁管理的远程和非监督测试进行监测。这对远程测试在临床环境中的使用具有影响，即使用个性化测试收集额外信息，可能为诊断过程提供信息，以及监测疾病进展和治疗反应。需要更大样本量的更多研究来为远程任务上的认知衰退制定规范。一旦建立这些规范，患者可能能够使用自己的设备完成频繁的远程测试，以测量他们的个体认知衰退率。临床医生可以将此与该个体人口统计群体的预期衰退率进行比较，并确定他们是否显示显著衰退，促进诊断过程，并使临床医生能够更好地陪伴他们面对随时间推移的进行性记忆丧失。此外，在新兴AD治疗方法面前，能够监测疾病进展和对疗法反应的可扩展认知测试是必要的。治疗期间认知功能的可访问和高频测量可以为临床医生提供额外信息，使治疗决策更加及时和个性化。当前研究中使用的认知任务的非语言性质是一个额外优势，有助于此类远程测试的跨文化大规模采用。
总之，我们发现(每)周远程和非监督认知评估在有和没有认知障碍的老年人中是可行的，表明这些认知测试适合高频评估。这反过来又提高了它们相对于年度测试的测量可靠性，从而增加了它们对细微认知衰退的敏感性。事实上，熟悉度依赖型记忆和物体记忆精度的远程测试对认知衰退的组间差异敏感，似乎是由AD病理驱动的。此外，仅30周的熟悉度依赖型记忆远程任务的变化模式反映了传统神经心理学评估在多年内捕捉到的类似变化模式。临床内神经心理学测试分数未显示短期变化的组间差异，强调了需要更敏感的评估工具，例如可以频繁管理的工具。最后，远程任务也显示出不同的变化模式，表明它们可能对不同疾病阶段的认知变化敏感，尽管需要未来研究来确认这一假设。总之，当前发现支持使用智能手机和平板电脑任务来捕捉和监测所有原因MCI和前驱AD中的情景记忆衰退。
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