ZEST临床试验旨在评估尼拉帕利（Zejula）用于预防携带循环肿瘤DNA（ctDNA）的乳腺癌患者复发，但未能招募到足够的ctDNA阳性患者。根据在2024年12月10日至13日举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上展示的结果，该试验未能达到预期的招募目标。
研究者从中汲取了一些教训，建议未来的试验应从治疗期间开始ctDNA检测，而不是像ZEST试验那样等待治疗完成后再进行检测。此外，应包括高风险疾病的患者，这可能会导致更多的ctDNA阳性患者，从而有资格接受治疗干预。
研究展示者Nicholas Turner博士，伦敦皇家马斯登医院和癌症研究所临床研究与发展主任，解释说：“识别治疗后存在微小残留病灶（MRD）的患者并进行适当的治疗干预，对于延缓或预防疾病复发至关重要。”
Turner及其同事启动了ZEST III期临床试验，以评估PARP抑制剂尼拉帕利在MRD患者中预防乳腺癌复发的潜力，本研究中定义的MRD为完成推荐治疗课程后ctDNA的存在。
入组试验的条件包括：患者需患有1至3期三阴性或BRCA突变、激素受体（HR）阳性的乳腺癌；已完成推荐治疗（HR阳性乳腺癌患者允许继续稳定的内分泌治疗）；并且通过个性化测试检测到ctDNA，该测试检查了血液样本中的16个特定于每个患者肿瘤的突变。
在1,901名接受ctDNA检测以确定其入组资格的患者中，147名（7.7%）检测到ctDNA，因此有资格入组。这些患者中有55%在完成治疗后的六个月内检测到ctDNA。147名患者中有98人在首次检测时检测到ctDNA，其中51人（55%）已经通过影像学检测到疾病复发。在随后检测中发现ctDNA的48名患者中，21人（44%）在首次ctDNA阳性检测时已通过影像学检测到复发。
与未检测到ctDNA的患者相比，ctDNA阳性的患者更可能有淋巴结转移、较大肿瘤、3期疾病、新辅助治疗后仍有残留病灶，并接受了新辅助和辅助治疗。
在试验终止前，共有40名患者被招募并随机分配接受尼拉帕利或安慰剂。这一数量不足以有意义地评估尼拉帕利的有效性；然而，尼拉帕利组的中位无复发生存期为11.4个月，而安慰剂组为5.4个月。在数据截止时，尼拉帕利组有6名患者和安慰剂组有4名患者仍无复发。
“尽管低招募率和早期终止使我们无法得出关于尼拉帕利有效性的结论，但研究面临的挑战对未来临床试验设计具有重要意义，”Turner说。
“首先，鉴于我们观察到一半ctDNA阳性的患者已经出现复发，未来的试验应在新辅助治疗结束前就开始ctDNA检测，而不是等待治疗完成，”他建议道，指出在整个新辅助治疗期间定期进行ctDNA检测将有助于识别那些在新辅助治疗后仍为ctDNA阳性的患者。他补充说，这对于三阴性乳腺癌尤其重要，因为如果新辅助治疗未能清除癌症，这类癌症可能会迅速复发。
“此外，未来的试验还应重点关注复发风险较高的患者，这些患者更有可能出现ctDNA阳性，例如新辅助治疗后未达到病理完全缓解的2B或3期癌症患者。我们还可能需要关注ctDNA潜在影响更大的不同亚型，这些亚型在复发前有更长的提前时间，”他说。
该研究由GSK资助。Turner曾担任阿斯利康、礼来、辉瑞、罗氏/基因泰克、诺华、GSK、Repare Therapeutics、Relay Therapeutics、吉利德、Inivata、Guardant Health和Exact Sciences的顾问委员会成员，并从中获得报酬。Turner还从阿斯利康、辉瑞、罗氏/基因泰克、默沙东、Guardant Health、Invitae、Inivata、Personalis和Natera获得了研究资金。
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