Maria Carolina Florian探索了衰老的复杂性，以及关于造血系统的研究，特别是造血干细胞（HSCs），以及靶向造血系统的再生策略如何能够延长健康寿命和寿命。
衰老是一个复杂而迷人的生物学过程，它广泛反映了生物体和细胞功能随时间推移的衰退。虽然科学界正就衰老的标志达成共识(1)，但确定既可纠正特定失调标志，又能更全面地改善生物体健康寿命和寿命的成药靶点，仍存在巨大争议。
造血系统随时间的改变
在其他组织中，造血系统的衰老表现为表型和功能损伤，这些损伤是由造血干细胞（HSCs）及其骨髓（BM）微环境的改变驱动的(2)。HSCs负责产生构成血液的所有不同细胞类型，其维持和分化必须在生物体整个生命过程中受到严格调控。在成年哺乳动物中，HSCs主要驻留在骨髓中，骨髓不仅支持HSC活性，还能根据生理需求调整血细胞生成，以应对随时间推移的损伤(3–10)。骨髓具有复杂的解剖结构，其特点是离散的微解剖生成位点，这些位点为造血提供可塑性，并支持不同造血干祖细胞的功能(6,11)。支持HSC功能的微解剖位点通常被称为HSC微环境，与HSC本身类似，它贯穿整个生命过程，并受到衰老的影响。
近期关于HSCs及其骨髓微环境随时间变化的特征研究(7,10,12–14)、免疫衰老和炎症衰老(15)，以及关于意义未明的克隆性造血（CHIP）的新兴数据（CHIP源于HSC的体细胞突变，导致克隆性受限的造血(16)），共同支持了血液在生物体衰老中的核心作用，以及造血组织作为再生策略优选靶点的观念。
在生命过程中，HSCs及其微环境可能经历改变，这些改变影响它们自身的功能，以及与其他造血和非造血细胞的维持和相互作用。骨髓微环境的改变和全身性变化，如炎症、昼夜节律紊乱或影响HSC功能的其他分泌信号因子和激素，被广泛称为衰老的外在原因(17–20)，而内在HSC衰老则独立于（微）环境，指仅依赖于HSC自身的所有影响其稳态的改变(21–24)。这些内在改变的一些例子包括：DNA损伤层面(25–27)、表观遗传学（DNA高甲基化和组蛋白翻译后修饰(28–32)、H4K16ac极性(33–36)、总体染色质可及性增加(22,37)和核膜张力增加(38)）、代谢改变（高ROS水平(39)、线粒体应激(40)）、蛋白质稳态破坏（自噬水平低(41)）以及信号因子改变（TGFβ(42)、Notch(12,21,43)）。
意义未明的克隆性造血与年龄相关疾病
在衰老造血系统的各种改变中(44,45)，CHIP在过去十年中引起了科学界的广泛关注。CHIP是一种与衰老相关的现象，其中HSCs或其他早期血细胞祖细胞形成遗传上不同的血细胞亚群（克隆），其变异等位基因频率达到或超过2%(16,46)。导致克隆性扩增的造血细胞体细胞突变通常在人类衰老过程中获得，而克隆性受限的造血与多种衰老相关疾病风险增加有关，并增加全因死亡率(47)。在2014年，首次描述了在血液学健康的个体中，携带与特定白血病恶性肿瘤相关基因突变的克隆扩增(48)，随后不久发现了CHIP与心血管疾病（CVD）之间的关联(49,50)。自这些开创性发现以来，CHIP已与许多其他非造血系统疾病相关联。例如，有数据将CHIP与消化系统癌症的发展(51,52)、炎症性疾病如溃疡性结肠炎(53)、肾脏疾病(54)以及COVID-19感染后的不良结局(55)联系起来。此外，CHIP不仅在老年人中患病率增加，而且与通过基于DNA甲基化的表观遗传时钟测量的加速生物体衰老相关(56,57)。
关于衰老造血系统的研究
造血系统驱动整个生物体衰老、健康寿命和寿命的观念可追溯到几个世纪前，并首次在20世纪50年代末的联体共生实验中得到经验性证明，当时建立了年轻和年老大鼠之间的联体共生对(58)。随后，异时联体共生已被证明可以恢复衰老骨骼肌、肝脏、心脏、胰腺、骨骼、脊髓和大脑的活力，最终延长寿命和健康寿命(59–64)。支持这些发现的是，年轻骨髓移植可减轻老年小鼠的认知衰退，保留海马突触并减少小胶质细胞反应性(65)。然而，在最初实验几十年后，异时联体共生的效果仍存在很大争议(66,67)。事实上，最近的研究表明，衰老的HSCs对血液传播的全身性再生方法具有抵抗力(67)。
衰老的HSCs似乎也对其他全身性再生策略（如运动）无反应(67)。有趣的是，终身热量限制（CR）是目前已知最可重复、最稳健的干预措施，能有效延缓多种物种的年龄相关疾病发病并延长寿命，一项近期研究对此进行了广泛调查(68)。与预期的健康和代谢特征相反（这些特征惊人地未与寿命延长显著相关），该研究揭示了许多免疫学和血液学特征与寿命密切相关。例如，外周血细胞中循环淋巴细胞的比例与寿命正相关，其中循环CD4+和CD8+幼稚T细胞和未成熟NK细胞的百分比与寿命正相关，而CD4+和CD8+效应T细胞和CD11+记忆B细胞与寿命缩短相关(68)。在CR下，血红蛋白水平得到改善（升高），一些红细胞特征显示出显著的正相关性（血红蛋白、红细胞比容、红细胞计数），而其他特征（RDW、HDW）则显示出负相关性(68)。支持造血系统改善可能影响健康寿命和寿命的观点，我们已证明，对老年（75-80周龄）雌性小鼠进行为期4天的CASIN（小Rho GTP酶Cdc42的抑制剂，已被证明可使衰老HSC恢复活力(33,35)）全身性治疗，可显著增加小鼠的中位和最大寿命(69,70)。此外，研究表明，移植后，恢复活力的血干细胞足以增加小鼠的健康寿命，以及老年免疫缺陷小鼠的中位和最大寿命，这为造血系统在衰老中的核心作用提供了额外支持，并提供了原理验证证据，即恢复HSC活力确实可以延长寿命(71–73)。此外，我们最近确定了另一种干预可能性，通过靶向因RhoA过度激活而改变的核机械信号传导，使用小分子抑制剂RHOSIN进行离体处理，从而使衰老HSC恢复活力(38)。此外，我们已识别出骨髓微环境中可靶向的衰老相关改变，其中由内皮细胞驱动的Notch信号转变损害了衰老HSC的功能(12)。
完善和定义衰老研究
衰老是一个迷人的生物学过程，尽管经过多年研究，它仍然是解释和治疗的挑战。与其他生物学过程类似，衰老现在可以被解释，并可能通过靶向干预来对抗其影响，例如体干细胞衰老以及最终组织与生物体功能随时间推移的衰退。需要进行严格的临床研究，以验证和完善当前发现，并为老年人群定义治疗干预措施。为此，科学界也应行动起来，重新审视标准临床试验，以便纳入新的特定衰老参数用于临床试验评估，并将其作为临床终点标准。例如，CHIP、表观遗传时钟、虚弱、疫苗接种反应、红细胞、血液中B和T淋巴细胞类型/水平的相对百分比、血小板数量，都可以用于临床评估造血系统衰老或生物体衰老，也可作为临床试验中测试再生干预措施的终点标准。考虑到未来65岁以上人口的预计增长，在许多欧洲国家和日本，这一比例已超过总人口的30%，现在是时候将研究推进到转化阶段，并转变我们的思维模式，不再将衰老视为自然过程，而是将其视为影响当前和未来大多数人口的多种疾病的主要风险因素。如上所述，我们已经确定了几种干预措施，通过靶向衰老的造血系统，有望降低我们患多种衰老相关疾病的风险，同时改善我们的健康寿命，甚至可能延长寿命。
致谢
我们感谢以下资助来源：欧洲研究委员会（ERC）基金101002453（MCF），西班牙科学、创新和大学部基金CNS2023-144908 – CONSOLIDACIÓN INVEST。我们感谢CERCA项目/加泰罗尼亚政府提供的机构支持。
利益冲突
M. Carolina Florian披露持有MoglingBio（
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