PR Newswire
美国加利福尼亚州伯克利和红木城，2026年6月11日 — Biohub和加州大学伯克利分校的研究人员展示了一种革命性的激光相位板技术，该设备的激光亮度是太阳的1亿倍，能显著提升冷冻电子显微镜获取的图像质量，为科学家提供了一个观察疾病分子基础的新窗口。
美国加利福尼亚州伯克利和红木城，2026年6月11日 /美通社/ — 在生物成像领域的一项里程碑式成就中，Biohub和加州大学伯克利分校的研究人员今日宣布成功展示了激光相位板这一新型设备，它能显著提升冷冻电子显微镜产生的图像对比度，为人类生物学开辟了全新的视野。
冷冻电子显微镜技术（cryo-EM）本身是一项革命性的、曾获诺贝尔奖的技术，已成为结构生物学的基石，揭示了驱动几乎所有细胞过程的许多分子机器的原子级结构。但该技术一直受到限制，无法产生足够的对比度来清晰地成像小分子；人类细胞内发现的蛋白质中，超过90%的蛋白质对于冷冻电子显微镜来说太小而无法清晰捕捉。
在早期演示的基础上，Biohub和加州大学伯克利分校的科学家们现已构建并集成了一种激光相位板——世界上最亮的同类激光设备之一——到最先进的冷冻电子显微镜中，如两篇新发表的论文所述。这一成果将以前所未有的方式打开细胞观察的窗口，使科学家能够看到健康和疾病的根源过程与相互作用。
"细胞中充满了你想知道的一切；但我们看不见它，也找不到它，"Biohub成像创始科学总监David Agard表示。"看到所有这些相互作用一直是结构细胞生物学家几十年来的梦想，而我们正处在能够看到它们的边缘。在我看来，激光相位板是实现这一目标的关键。"
潜在疾病机制和治疗靶点浮出水面
激光相位板最早由加州大学伯克利分校的物理学家Holger Müller和生物物理学家Robert Glaeser在15多年前提出，但长期以来被认为几乎不可能建造。经过多年的努力，他们终于实现了工作原型，并在上一代电子显微镜中展示了其在冷冻电子显微镜中的适用性。
如今，Biohub和加州大学伯克利分校的研究人员各自构建了一个激光相位板，安装在定制版的Thermo Scientific Krios显微镜中，并在小蛋白质成像方面展示了显著的对比度提升，如两篇科学论文所述。容纳激光相位板的整个光学腔——系统的核心——宽度不到四英寸，嵌入在高达14英尺的显微镜内部。
加州大学伯克利分校发表在《科学》杂志上的论文表明，激光相位板为六种不同大小和不同样品制备的生物样品提供了更高的分辨率。此外，他们还表明，样品越小，改进越大。具体来说，作者展示了肌肉中一种名为醛缩酶的蛋白质的重建图像，这种蛋白质用传统冷冻电子显微镜设备相对容易成像；以及血红蛋白——一种在血液中携带氧气的蛋白质——这处于当前设备的下限。
"对于这两种粒子中更具挑战性的血红蛋白，我们看到了激光带来的显著改进，但对于较不具挑战性的醛缩酶，改进非常小，正如预期的那样，"Müller实验室的博士后Jessie Zhang表示，她与另一位博士后Petar Petrov共同担任该研究的第一作者。
加州大学伯克利分校物理学教授Müller表示，既然激光相位板的优势已经得到明确展示，他对该技术解决更多具有挑战性的生物成像问题的潜力感到兴奋。
"如果你看人类体内的所有蛋白质，它们大小各异。所有这些蛋白质都是潜在的疾病机制和药物靶点，"作为该论文的通讯作者，同时也是劳伦斯伯克利国家实验室的教职科学家Müller表示。"问题是，平均人类蛋白质对于冷冻电子显微镜来说太小而无法成像。激光相位板可以填补我们在无法用当今冷冻电子显微镜处理的蛋白质结构知识上的巨大空白。"
Müller花了10多年时间构建激光相位板的工作原型。然后在2021年，Biohub决定在该技术上大举投资，并通过一笔资助支持他，使他能够加速开发，购买最先进的冷冻电子显微镜，并为其定制激光相位板。
除了支持Müller的努力外，Biohub还进行了更大胆的尝试，构建了复杂度翻倍的下一代激光相位板，具有双激光系统。该系统在biorxiv.org上的一篇新预印本中有所描述。
该设备在Biohub位于红木城的成像实验室开发，与加州大学伯克利分校和行业合作伙伴合作，使用两束相互垂直的激光束，每束激光都在自己的腔内运行，功率约为Müller显微镜中使用的单腔系统所需功率的一半。在较低功率下，组件不太可能烧毁，像差也减少，使系统更易于操作。
双激光系统的概念最早由Müller和加州大学伯克利分校的同事两年前提出，相关论文上周刚刚发表在《自然通讯》杂志上。
一项工程壮举——历经漫长岁月
十多年前，Müller和Glaeser首次提出了创建强激光以改变冷冻电子显微镜中电子束相位的想法，但该领域的许多人认为这种仪器建造起来太困难。
使激光相位板成为现实需要精密、先进工程和复杂激光光学的非凡结合，以产生有史以来最强的稳态激光。在光学腔内，激光束在两个凹面镜之间来回反射近10,000次，累积达到每平方厘米约350至400千兆瓦的强度——这是一种能量，比太阳表面强1亿倍，集中在一个约人类头发宽度1/1000的点上。
实现这一可能的镜子本身就是一项非凡的工程壮举。每面镜子必须抛光到"原子级平滑度"——表面粗糙度小于一埃，大约是一个原子的直径。
"镜子必须极其无损，以防止它们熔化，事实上它们如此无损，以至于几乎不会变热，尽管它们受到的激光轰击足以轻易切割数英寸的钢材，"Müller说。
操作该仪器所需的精度同样苛刻。镜子的角度必须对准在1/1000度以内，才能使激光有效反射。此外，激光束和电子束必须对准在50纳米以内——在500纳米宽的驻波上——以在采集数据时最大化对比度。
"这就像冲浪者试图完美地保持在波峰上，不是几秒钟，而是连续半小时，"Biohub成像创始技术总监Bridget Carragher说。她和Agard是Biohub动态结构细胞生物学小组的共同负责人，也是Biohub预印本的共同通讯作者，与Biohub工程师Pavel Olshin一起。
下一个前沿
虽然论文展示了该设备对单个小蛋白质成像的能力，但两家机构的研究人员认为下一个前沿是冷冻电子断层扫描（cryo-ET）——冷冻电子显微镜的一种强大新变体，它捕获的蛋白质不是孤立的，而是在其自然细胞环境中，揭示分子机器如何实际组装、相互作用以及在疾病中发生故障。
"我们相信断层扫描是细胞生物学将看到真正巨大胜利的地方，"Carragher说。"在驯服显微镜方面仍有工作要做，但我们乐观地认为，到今年年底我们将进行数据收集。"
Biohub的所有断层扫描数据——包括数以万计的注释断层图——都在其CryoET数据门户上免费与社区共享，旨在加速整个冷冻电子断层扫描流程。
"如今使用冷冻电子断层扫描进行细胞生物学实验可能需要占用博士后的整个职业生涯，"Agard说。"我们需要加快这一进程，而激光相位板，加上更好的处理，所有这些都与人工智能算法无缝协作，将帮助我们实现这一目标。"
Müller希望配备激光相位板的显微镜将在未来几年内商业化，并且世界各地的实验室将常规使用这项强大技术。
"这项技术对生物学来说是一个阶跃函数式的变革，"Biohub成像科学副总裁Stephani Otte说。"我们将首次能够看到分子机器如何在活细胞内部、在上下文中运作。曾经不可见的将变得可见——这改变了我们理解疾病的一切。"
关于Biohub
Biohub是一家501(c)(3)生物医学研究组织，正在建立首个大规模计划，将前沿人工智能和前沿生物学结合起来解决疾病问题。凭借其计算能力、人工智能研究和工程，以及用于测量、成像和编程生物学的尖端技术，Biohub正在使全球科学家能够使用人工智能驱动的生物学来研究细胞如何作为系统运作和组织——最终理解疾病发生的原因以及如何治愈或预防它。
关于加州大学伯克利分校
成立于1868年的加州大学伯克利分校是世界排名第一的公立大学，拥有63位诺贝尔奖获得者，50个研究生项目位列全国前十。伯克利研究人员在推进基础科学的同时，解决社会面临的最大挑战——从人工智能到气候变化再到人类健康。该校招收近46,000名学生，28%的本科生获得联邦佩尔助学金，反映了其对教育机会的承诺。
【全文结束】