由剑桥干细胞研究所及剑桥大学生理学、发育与神经科学系的科学家领导的国际研究团队发现，当肿瘤最初形成时，与下方支持性组织中健康细胞的相互作用决定了它们能否存活、生长并进展到疾病晚期。这项在小鼠中进行并通过人体组织进一步验证的研究，或许可以解释为什么一些微小新生的肿瘤会消失，而另一些则能存活并最终发展为癌症。
研究人员发现，在这些早期阶段，肿瘤会向附近的成纤维细胞（下方支持组织中的“急救”细胞）发送“求救信号”。这种通讯会触发一种类似于伤口愈合的反应。成纤维细胞表现得好像组织受到了损伤，在肿瘤细胞周围产生一个纤维化支架。这创造了一个支持性的微环境——一个“癌前微环境”——保护肿瘤不被清除，并帮助其持续存在和生长，即使在没有潜在基因突变的情况下也是如此。
剑桥干细胞研究所的Maria Alcolea博士说：“了解这些新形成的微小肿瘤能够持续存在并发展为癌症的机制，为在疾病扎根之前进行预防开辟了新的可能性。如果我们能找到阻止肿瘤细胞与周围组织通讯的方法，我们就有可能找到一种新的方法来阻止癌症的发展。”
Alcolea是团队发表在《自然》杂志上的论文的高级作者和通讯作者。论文标题为“Precancerous niche remodeling dictates nascent tumor persistence”。他们在文中写道：“我们提出了一个模型，在该模型中，突变和对遗传压力的基质反应共同决定了早期肿瘤持续存在并发展成为更晚期疾病的可能性……我们的发现表明，针对肿瘤细胞以及支持性邻近细胞的策略可以为癌症预防开辟新途径，并改善长期预后。”
肿瘤产生于我们的DNA积累错误或突变时，这些突变导致细胞生长更快，并忽略本应指令受损细胞在造成伤害之前死亡的信号。然而，过去十年的研究也表明，健康组织在衰老过程中也会积累这些与癌症相关的突变，但不会发展为癌症。作者写道：“这些观察结果凸显了癌症早期病理生理学中新的复杂性水平，提出了一个问题：除了癌症突变之外，还有哪些其他因素可能在早期癌变过程中发挥作用。”
为了研究为什么会出现这种情况，剑桥大学的科学家们一直在研究哪些额外因素在非常早期的阶段影响肿瘤的形成，以及决定它们是否会持续存在并发展为癌症。团队之前的合作工作表明，当一个新形成的微小肿瘤首次在组织中产生时，它可能会被周围的其他突变细胞移除，这些细胞会在组织内竞争空间。他们指出：“……即使在肿瘤形成后，邻近突变克隆的存在也会继续影响肿瘤发生。”但这并不总是发生。科学家们一度困惑，为什么一些所谓的“初始肿瘤”能够战胜身体的防御并蓬勃发展，为晚期疾病的发展创造条件。
为了回答这个问题，研究人员对小鼠消化道上部的早期癌症阶段进行了建模。他们通过将小鼠暴露于烟草烟雾中的一种已知致癌化学物质（一种已知的癌症风险因素）来复制人类疾病的关键特征。这会导致食管内壁细胞发生突变，导致微小肿瘤的发展，其中绝大多数会自然消失，但也有一些会持续存在，正如先前研究所示。
研究团队追踪了这些新生肿瘤随时间的发展过程，从它们仅由十多个改变的细胞（约10个细胞）组成开始，一直到疾病的后期阶段。他们使用高分辨率共聚焦显微镜以及单细胞RNA测序和遗传细胞追踪等一系列工具分析了肿瘤和周围细胞，以了解每个细胞在做什么。此外，团队还在实验室中培育了三维组织，使他们能够模拟肿瘤细胞与周围组织之间的相互作用。
他们发现，新出现的肿瘤会发出信号，有效地塑造它们的微环境。研究人员指出：“对小鼠上消化道中新生鳞状肿瘤的分析表明，早期肿瘤细胞的应激反应会指示下方的间充质形成支持性的‘癌前微环境’，这决定了上皮病变的长期结局。”这些新出现的肿瘤下方受刺激的成纤维细胞会响应这些信号，激活伤口愈合反应，引发细胞外基质的重塑和促进肿瘤生长的纤维化支架的形成。他们证明：“在肿瘤发展的最早阶段，成纤维细胞会响应肿瘤前上皮细胞，促进纤维化癌前微环境的形成，而该微环境又会反馈给上皮细胞，有利于早期肿瘤的生长和存活。”
值得注意的是，研究人员发现，仅这种纤维化支架就足以赋予健康的非突变细胞类似肿瘤的特性，即使没有致癌突变。他们指出：“功能性异型3D培养实验和体内移植实验，将无致癌物的健康上皮与肿瘤来源的基质结合，证明仅癌前微环境就足以赋予正常上皮细胞肿瘤特性。”这表明，除了遗传改变之外，早期肿瘤还会受到下方健康细胞反应的影响，并对疾病进展产生持久影响。
当研究团队阻断肿瘤细胞与下方组织之间的通讯时，他们发现癌前微环境无法有效形成，存活的早期肿瘤数量大大减少。他们解释说：“在体内干扰纤连蛋白原纤维形成会损害微环境形成，阻止肿瘤存活，并降低总肿瘤负荷。”
检查人类早期食管癌组织时，科学家们发现了类似的发出应激信号的肿瘤细胞簇，以及在小鼠模型中看到的相同纤维化支架，证明这一机制在人类中也具有相关性。他们报告说，人类组织研究的结果“……进一步证实了该群体、间充质变化与早期人类食管癌发生过程中细胞外基质重塑之间的关联，揭示了我们研究的潜在临床意义。”他们还指出：“干扰细胞外基质组装是否为预防患者癌症进展的有效方法，以及类似机制是否在其他肿瘤类型中发挥作用，还需要进一步研究。”
共同第一作者、剑桥干细胞研究所的Greta Skrupskelyte博士评论道：“十年前，人们认为决定癌症是否发生的是突变细胞本身。我们的发现表明，健康组织对早期肿瘤出现的反应也在疾病是否发展中起着关键作用。”
研究人员表示，这些发现未来还有助于改善食管癌的早期诊断，这种疾病通常在晚期才被发现，届时治疗选择更加有限。Skrupskelyte补充道：“虽然我们工作的临床方面还处于非常早期的阶段，但它已经为我们提供了一些生物标志物——红旗——可以帮助更早地识别癌症。如果经过验证，它可以帮助我们在食管癌更早阶段发现它，那时治疗起来要容易得多。”
团队在论文中总结道：“总的来说，我们的数据证明了早期肿瘤微环境在遗传改变驱动的内在变化之外维持肿瘤存活信号的非凡能力，使新生肿瘤能够在高度竞争的突变环境中持续存在。这提供了新的视角：不仅是突变，而且对环境遗传压力的反应也决定了肿瘤进展到更晚期疾病的可能性。”
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