摘要
背景
早期阿尔茨海默病（AD）代表了一个过渡阶段，认知正常（CU）个体在此阶段表现出亚阈值但逐渐增加的淀粉样蛋白β（Aβ）水平。当前阶段Aβ积累对脑容量损失和认知功能的影响尚不明确。
方法
本回顾性队列研究分析了408名最初Aβ水平正常（<15 Centiloids）且随访长达15年的认知正常参与者数据。通过比较进展为Aβ阳性（≥20 Centiloids）与保持Aβ阴性个体的基底前脑和海马体积变化及特定认知功能表现差异，揭示疾病早期特征。
结果
65名认知正常参与者进展为Aβ阳性，显示Aβ积累速度加快和细微记忆衰退。但两组间基底前脑和海马萎缩速率未见显著差异。
结论
研究表明，在阿尔茨海默病早期阶段，Aβ积累与情景记忆丧失相关，但未出现可检测的脑萎缩加速。这提示早期Aβ积累可能通过功能性影响而非结构性损伤导致认知功能障碍。
1. 背景
阿尔茨海默病（AD）的生物学变化始于临床症状出现前数十年，其中淀粉样蛋白β（Aβ）积累是关键早期改变。认知正常老年人若出现Aβ异常水平（Aβ+），根据PET扫描标准（15-25 Centiloids），被定义为临床前AD。这一定义推动了针对抗淀粉样蛋白药物的二级预防临床试验，并为理解AD发病机制提供了生物学依据。既往研究表明，部分Aβ水平处于亚阈值的健康老年人会出现Aβ积累，尤其是携带至少一个载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因的个体。然而，当前关于Aβ+与其他AD相关生物标志物和认知变化的关联研究显示关系较弱，这可能与亚阈值Aβ值的范围受限、样本量较小（n<30）以及研究持续时间较短（<4年）有关。
通过选择符合临床前AD标准且具有长期生物标志物和临床数据的认知正常人群，可提高对AD早期特征的精准描述。本研究比较了早期AD组与稳定Aβ阴性组在脑容量和认知功能变化上的差异，重点测量了基底前脑和海马的体积变化与Aβ积累的相关性。已有研究显示，临床前AD患者的基底前脑和海马存在显著萎缩，其中胆碱能富集核团（如Meynert基底核）的萎缩速率与记忆和注意力衰退相关，且超过海马萎缩的解释范围。临床前AD患者在注射极低剂量（0.2毫克皮下）胆碱能阻断剂东莨菪碱后，空间记忆出现可逆性衰退，提示胆碱能系统功能异常可能早期出现。这些发现提出假设：胆碱能神经元丢失可能先于甚至促进Aβ积累，这一假设可通过分析Aβ积累与基底前脑胆碱能神经元丢失的关系在CU个体中验证。
2. 方法
2.1 研究对象
从澳大利亚成像、生物标志物与生活方式研究（AIBL）中筛选408名认知正常的60岁以上参与者。AIBL研究是一项纵向观察性研究，旨在通过神经心理学、神经影像学和生物标志物评估改善AD病理机制和诊断的理解。排除标准包括非AD痴呆、帕金森病、精神分裂症、双相情感障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、严重头部损伤、当前抑郁或高心血管疾病负担。
纳入标准要求参与者在相同访视中完成脑成像（Aβ-PET和MRI）和认知评估（基线访视），且Aβ水平低于15 Centiloids（CL）。所有参与者均接受了至少一次后续访视的Aβ-PET、MRI和认知评估。APOE ε4状态根据既往方法确定。
2.2 神经心理学评估
每次访视进行涵盖AD主要认知域的综合测试，包括情景记忆（简称"记忆"）、注意力和执行功能。认知测试经标准化处理，生成领域特异性综合评分。
2.3 脑成像
Aβ-PET成像使用四种放射性示踪剂，MRI扫描采用3D T1加权序列。
2.4 成像数据处理
Aβ负担通过CapAIBL软件自动量化，以Centiloid值表示。纵向MRI处理使用计算解剖工具箱（CAT12），重点关注基底前脑的Ch4p、Ch1/Ch2亚区和海马体积。
2.5 统计分析
通过线性混合效应模型（LMM）比较稳定Aβ阴性组与早期AD组在Aβ积累、脑容量变化和认知衰退速率上的差异。协变量包括年龄、性别和教育水平，显著性水平设为p<0.05（Benjamini-Hochberg法校正多重比较）。
3. 结果
在408名参与者（平均年龄71.6岁，女性58.6%）中，65人被归类为早期AD。与稳定Aβ阴性组相比，早期AD组随访时间更长（8.7 vs 6.5年），APOE ε4携带率更高（40% vs 16%），基线Aβ负担更高（4.7 vs -2.3 CL）。
纵向分析显示：
- Aβ积累：早期AD组Aβ积累速率显著高于稳定组（4.326 vs -0.032 CL/年）
- 脑萎缩：两组在基底前脑亚区或海马萎缩速率上无显著差异（效应量均<0.062）
- 认知变化：早期AD组记忆综合评分出现细微衰退（年变化率-0.001），而稳定组有所改善（年变化率0.031），差异具统计学意义（β=-0.092, p=0.006）。注意力和执行功能无组间差异。
敏感性分析验证了结果的稳健性，包括不同Aβ+阈值定义和非线性模型分析。在APOE ε4携带者中，记忆衰退效应量更显著。
4. 讨论
本研究首次在较大样本中揭示了AD早期阶段的生物学特征：虽然Aβ积累速度显著加快，但未伴随可检测的基底前脑或海马加速萎缩，仅表现为细微的记忆功能衰退。这一发现挑战了传统认为结构性脑萎缩是Aβ相关认知损伤主要机制的观点。
在AD临床前期阶段，Aβ积累与脑萎缩和认知衰退的紧密关联已被证实。本研究则表明，在Aβ积累初期阶段，尽管淀粉样蛋白负荷显著增加，但结构性脑萎缩尚未显现。这种分离现象提示，Aβ可能通过功能性机制（如胆碱能神经传递紊乱）而非结构性损伤导致早期认知障碍。
值得注意的是，稳定Aβ阴性组在重复神经心理学测试中显示出学习效应（表现改善），而早期AD组未见此现象。这与既往发现临床前AD学习能力受损的研究一致，提示Aβ积累可能通过影响学习记忆机制导致认知功能障碍。
研究局限性包括：MRI体积测量无法检测细微的神经元或突触功能异常；未排除其他AD病理过程（如tau蛋白病理和神经炎症）的影响；使用20 CL作为Aβ+阈值可能未完全捕捉早期动态变化。
结论
本研究表明，在AD早期阶段，Aβ积累与记忆功能衰退相关，但未出现可检测的脑萎缩加速。这提示Aβ相关神经功能障碍可能在结构性神经退行性变之前出现。未来研究应结合先进成像技术探索Aβ病理与早期记忆变化的机制联系，并验证预测模型以指导AD的早期干预策略。
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