2型糖尿病（T2DM）是一种以胰岛素抵抗和β细胞功能进行性下降为特征的全球性疾病。由于当前大多数治疗建议基于临床试验的群体水平结果而非患者特异性因素，个体化管理至关重要。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）因其血糖控制以及心血管、肾脏和减重益处而成为首选治疗方案。初级保健医生在优化T2DM成人患者临床结局方面发挥着关键作用，他们需评估潜在机制、治疗效果、药物安全性以及患者个体特征。
作用机制
SGLT2抑制剂已被证实可降低心力衰竭（HF）患者的全因死亡率、心血管死亡率和心力衰竭住院风险。这些药物通过抑制肾单位近端小管中的钠-葡萄糖转运，促进糖尿和利钠作用。钠和葡萄糖的排泄提高了管腔渗透压，导致水随这些溶质进入尿液，从而产生渗透性利尿。随后的尿量增加导致血浆容量减少。利钠作用导致更多钠被输送至远端肾单位的致密斑。当致密斑检测到高钠水平时，管球反馈机制被抑制，引起传入小动脉收缩，从而降低肾小球毛细血管静水压并减少肾小球滤过率。
GLP-1受体是一种G蛋白偶联受体，表达于多种组织，包括胰腺、心脏、胃肠道和大脑。GLP-1 RAs模拟内源性GLP-1的作用，GLP-1是一种在血糖调节中起重要作用的激素。就血糖控制而言，GLP-1 RAs结合GLP-1受体以增强葡萄糖依赖性的餐后胰岛素分泌，同时抑制胰腺α细胞的胰高血糖素释放。升高的胰岛素水平与降低的胰高血糖素导致血清葡萄糖浓度降低，从而减少内皮损伤。GLP-1 RA的减重效果归因于药物作用于大脑和胃部的GLP-1受体产生饱腹感，以及抑制胃排空进一步促进餐后饱腹感。这些协同作用减少了总热量摄入并促进体重减轻。
GLP-1 RAs对心血管系统的确切作用机制尚未完全阐明。然而，心肌细胞和血管内皮上均存在GLP-1受体。据信，心肌细胞上受体的刺激会增加葡萄糖利用，减少氧化应激，并防止细胞凋亡。GLP-1 RAs还通过刺激一氧化氮产生来诱导血管舒张，从而增强冠状动脉血流。此外，它们通过抑制血管紧张素II的产生并促进利钠作用来间接对抗血管紧张素II，与SGLT2抑制剂观察到的效果相似。总的来说，这些心血管作用降低了血管阻力和血压。
血糖控制的临床疗效
SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs都能有效降低血清葡萄糖水平。Deng等人进行的一项荟萃分析表明，在低心血管风险的T2DM患者中，这两类药物均能将糖化血红蛋白降低0.7%至1.0%，且两类药物之间无统计学显著差异。然而，SGLT2抑制剂对空腹血糖水平的影响更为明显，这在胰腺切除患者的研究中已得到证实。相比之下，GLP-1 RAs通过延迟胃排空和增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌对餐后血糖产生更显著的影响，口服司美格鲁肽和利西拉肽的临床试验已证实这一点。
"SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂通过提供超越血糖控制的益处，重塑了T2DM患者的护理……在某些患者中，联合治疗可能会进一步改善血糖、体重和血压。"
这些药物作为单药治疗时具有临床显著效果，但联合治疗已被证明可使糖化血红蛋白额外降低0.66%，表明这些药物可能协同作用以改善治疗效果。
心血管结局
SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂都能改善T2DM患者的心血管结局，但这两类药物之间益处的性质和程度有所不同。包括EMPA-REG、DAPA-HF和DELIVER在内的SGLT2抑制剂临床试验表明，这些药物与心力衰竭住院率和心血管死亡率显著降低相关。Mani等人进一步回顾文献，证实了SGLT2抑制剂对心力衰竭患者的显著影响。相比之下，GLP-1 RAs对减少动脉粥样硬化事件（如中风或心肌梗死）的影响更大，REWIND、LEADER和SUSTAIN-6试验已证明了这一点。此外，Albulushi等人报告称，SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs均能改善射血分数保留的心力衰竭患者的结局，包括左心室射血分数、心肌纤维化和功能能力。相比之下，更广泛的心血管结局数据表明，SGLT2抑制剂显著降低了心力衰竭住院率和心血管死亡率。这些发现强调了考虑每位患者心血管危险因素和合并症的个体化治疗的重要性。
肾脏结局
除了心血管益处外，SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs还能改善T2DM和慢性肾脏病（CKD）患者的肾脏结局。SGLT2抑制剂表现出卓越的肾脏保护作用，通过每年约1.5至2 mL/min的速度减缓肾功能下降，并将蛋白尿减少30%至40%，从而确立了这一药物类别在糖尿病肾病管理中的基石地位。相比之下，GLP-1 RAs仅在肾脏健康方面提供适度的益处，将主要肾脏结局风险降低15%至20%，并将蛋白尿减少20%。这些发现强化了在T2DM患者中优先考虑肾脏健康时首选SGLT2抑制剂的建议。
体重减轻和代谢效应
与美国心脏协会的心血管-肾脏-代谢（CKM）框架一致，新型肥胖药物治疗——特别是高剂量GLP-1 RAs以及同时靶向GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的药物——可以诱导显著的体重减轻并改善代谢危险因素；然而，最佳患者选择和长期耐受性仍是活跃研究的领域。
GLP-1 RAs比SGLT2抑制剂实现更大的体重减轻，平均减少4至6公斤，而后者为1至3公斤，这一结论基于包括LEADER、SUSTAIN-6、EXSCEL、EMPA-REG和CANVAS在内的随机对照试验的荟萃分析。
在实践中，鉴于这些药物的生理效应，对患有2型糖尿病和明显肥胖相关心代谢风险的患者优先考虑GLP-1 RAs是合理的，而当CKD或心力衰竭占主导地位时，可能更倾向于SGLT2抑制剂。这两类药物还能改善血脂谱：GLP-1 RAs将总胆固醇降低10%至15%，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇降低5%至10%，而SGLT2抑制剂将总胆固醇改善4%至7%，LDL胆固醇改善3%至5%。最后，GLP-1 RAs可使收缩压降低3至5 mm Hg，SGLT2抑制剂可使收缩压降低4至6 mm Hg。这两类药物都能改善体重、血脂谱和收缩压，GLP-1 RAs在患有心血管疾病的T2DM患者中效果更为显著。
表1. T2DM患者中SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂的比较
| 特征 | SGLT2抑制剂 | GLP-1受体激动剂 |
|---|---|---|
| 主要心血管益处 | ↓ 心力衰竭住院率和心血管死亡率 | ↓ 动脉粥样硬化事件（心肌梗死、中风） |
| 临床试验 | EMPA-REG、DAPA-HF、DELIVER | REWIND、LEADER、SUSTAIN-6 |
| 心血管益处机制 | 渗透性利尿/利钠作用（↓前负荷和后负荷）；增强心脏代谢 | 改善内皮功能；↓炎症；延缓动脉粥样硬化进展 |
| 对心力衰竭的影响 | 显著减少住院；改善射血分数降低型心衰（HFrEF）结局 | 轻微改善；对心衰结局影响不一 |
| 血糖控制 | 糖化血红蛋白降低0.7%-1.0%（对空腹血糖影响更大） | 糖化血红蛋白降低0.7%-1.0%（对餐后血糖影响更大） |
| 肾脏结局 | 减缓肾功能下降1.5-2 mL/min/年；蛋白尿减少30%-40% | 主要肾脏结局降低15%-20%；蛋白尿减少约20% |
| 体重和代谢效应 | 减轻1-3公斤；收缩压降低4-6 mm Hg；LDL降低3%-5% | 减轻4-6公斤；收缩压降低3-5 mm Hg；LDL降低5%-10% |
| 不良反应 | 生殖泌尿道感染、容量不足、罕见糖尿病酮症酸中毒 | 恶心、呕吐、腹泻；罕见胰腺炎 |
| 给药方式 | 口服，每日一次 | 皮下注射（每日/每周）或口服 |
| 理想人群 | 心力衰竭（尤其是HFrEF）或CKD患者 | 已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病或需要体重管理的患者 |
注：ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD，慢性肾脏病；CV，心血管；DKA，糖尿病酮症酸中毒；GLP-1，胰高血糖素样肽-1；HF，心力衰竭；HFrEF，射血分数降低的心力衰竭；LDL，低密度脂蛋白胆固醇；MI，心肌梗死；SBP，收缩压；SGLT2，钠-葡萄糖协同转运蛋白2；T2DM，2型糖尿病。
安全性与不良反应
SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂都是常用的治疗药物，各自具有不同的安全特性和潜在风险。SGLT2抑制剂可导致生殖泌尿道感染、糖尿病酮症酸中毒（DKA）和容量不足。尽管不常见，但也报告了福尼尔坏疽等罕见不良事件。该类别中的某些药物，特别是卡格列净，与下肢截肢和骨质疏松性骨折风险增加相关。SGLT2抑制剂禁用于1型糖尿病患者和有明显肾功能损害的患者。
GLP-1 RAs更常与胃肠道副作用相关，如恶心和腹泻。其他不良反应可能包括注射部位反应和罕见的胰腺炎。重要的是，GLP-1受体激动剂禁用于有髓样甲状腺癌个人或家族史或2型多发性内分泌腺瘤综合征的患者。新兴的安全数据还引发了对潜在眼部并发症的担忧，包括非动脉炎性前部缺血性视神经病变，尽管这种关系尚不确定。
这两类药物固有的低血糖风险都很低，但当这些药物与胰岛素或磺脲类药物联合使用时，这种风险会增加。尽管每类药物通常具有良好的长期安全特性，但持续监测潜在不良反应仍然至关重要。
以患者为中心的考虑因素
在SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs之间进行选择时，应考虑患者的偏好和情况。SGLT2抑制剂每日口服一次；GLP-1 RAs之前仅以注射形式提供，有每日和每周选项，但自2025年底以来，口服版本已经可用。这两种药物成本都很高，这是患者常见的障碍。研究表明，SGLT2抑制剂的依从性更好，这可能是由于口服给药和较少的副作用。
临床指南强调对这些患者进行个体化治疗。例如，美国糖尿病协会建议对心力衰竭或CKD患者使用SGLT2抑制剂，而GLP-1 RAs则更适合需要减重或降低动脉粥样硬化性心血管风险的患者。共同决策的方法可能会提高依从性和临床结局。
结论
SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs通过提供超越血糖控制的益处，重塑了T2DM患者的护理。SGLT2抑制剂在减缓糖尿病肾病进展方面特别有效，而GLP-1 RAs在促进体重减轻和降低主要不良心血管事件风险方面更为有益。在某些患者中，联合治疗可能会进一步改善血糖、体重和血压。新兴疗法，包括替泽帕肽和苏沃达肽等双GLP-1/GIP受体激动剂，正在研究其进一步减轻有和无糖尿病患者心代谢风险的潜力。这些发展突显了根据患者的心血管和肾脏危险因素、偏好和护理目标定制治疗的重要性。通过认识SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs如何影响心代谢疾病，初级保健医生可以更有效地定制治疗方案，以减少并发症并提高T2DM患者的生活质量。
【全文结束】
