新出现的证据表明，雌激素疗法可能存在一个关键窗口期，可保护女性晚年认知功能免受衰退影响。
数十年来，医生们一直困惑于为何女性罹患阿尔茨海默病的几率几乎是男性的两倍。美国现有约700万人患有阿尔茨海默病，预计到2050年将接近1300万。其中大多数病例（约三分之二）为女性。
新兴研究表明，雌激素——主要的女性性激素——可能在围绝经期向更年期过渡阶段发挥关键作用。此时人体激素水平自然开始下降。雌激素被认为具有多种生理功能，例如改善心血管健康和维持骨密度。对大脑而言，雌激素至关重要且具有神经保护作用，可帮助脑细胞抵御炎症、压力及其他细胞损伤。
阿尔茨海默病研究人员将关注点聚焦在围绝经期早期（通常发生于女性40岁出头至中期），将其作为激素替代疗法的目标窗口期。通过维持雌激素水平，该疗法或可保护部分女性在数十年后免于罹患痴呆症。
"这一研究兴趣主要源于数十年的临床前研究、动物模型和基础科学研究，表明更年期是阿尔茨海默病病理变化的转折点，"威尔康奈尔医学院阿尔茨海默病预防计划主任丽莎·莫斯基尼表示。她正领导一项名为CARE（通过内分泌学降低女性阿尔茨海默病风险）的5000万美元全球女性健康研究计划。该计划将分析近1亿女性的生物标志物，预计将成为探究女性患病风险更高原因的最大规模研究。
在食品和药物管理局（FDA）近期取消激素替代疗法沿用数十年的黑框警告后，雌激素与痴呆症的关联研究获得新的关注。此举可能导致更多40至50岁女性被开具该治疗处方。医生指出，放宽限制可减少激素疗法的社会污名。FDA的决定也可能为更广泛研究铺平道路，探索激素替代疗法是否具有其他益处，包括预防痴呆症。
下降的生殖激素
更年期发生时，卵巢逐渐减少雌激素和孕激素的分泌。这两种激素有助于调节月经周期，在女性体内大量存在，在男性体内少量存在，对性发育和生殖系统至关重要。
芝加哥大学医学中心更年期项目主任莫妮卡·克里斯蒂安医生表示，大多数女性在45至55岁之间进入更年期。过渡期可能提前数年在围绝经期开始，通常始于女性40多岁中期。此时常出现潮热、夜间盗汗、情绪波动和睡眠障碍等症状。
医学界认为更年期症状由体内雌激素和孕激素水平下降引发。例如当雌激素水平降低时，大脑下丘脑控制的内部恒温器开始失灵。大脑可能误判身体过热，指令出汗降温，从而引发潮热症状。激素疗法可补充这些激素水平，帮助身体调节体温。
雌激素的作用机制
马萨诸塞州总医院神经病学副教授瑞秋·巴克利指出，这种性激素的受体遍布大脑。她的研究专注于阿尔茨海默病的性别差异。"雌激素实际上是一种非常强大的激素，"她说，"它存在于海马体中——这是大脑中与记忆和学习密切相关的区域。"
她补充道，雌激素还有助于构建和维持大脑健康血流，甚至能提高大脑能量利用效率。然而在更年期期间，雌激素水平开始下降，可能使大脑更易受到损伤。"一旦大脑失去雌激素及其他性激素的保护作用，就是阿尔茨海默病病理物质在大脑中积累的转折点，"莫斯基尼表示。
激素替代疗法能否对抗痴呆症
激素替代疗法有多种形式，包括可穿戴贴片、乳霜和药片，可含雌激素、孕激素或两者兼备。既然雌激素有助于保护大脑，通过激素疗法补充水平似乎应能带来益处。
然而专家指出，实际情况远比这复杂。现有研究结论不一且仍在进行中。佛罗里达州预防神经病学家凯利安·尼奥蒂斯医生表示，数据表明围绝经期过渡可能是干预的关键窗口期。"一种主流观点认为，在围绝经期窗口内激素水平剧烈波动，雌激素可能急剧下降，这对大脑有害，"尼奥蒂斯说，"理念是通过稳定状态或恒定水平的激素使用，帮助平抑这些波动。"
莫斯基尼团队2023年发表在《衰老神经科学前沿》的大型分析发现，激素替代疗法可能存在最佳启动时机。该团队分析了50多项研究，发现中年时期（最后一次月经后10年内）使用雌激素疗法的人群，痴呆风险显著降低。相反，65岁后开始联合激素疗法则会增加痴呆风险。
今年秋季在美国神经病学协会年会上公布的一项50项研究的大型分析显示，更年期后5年内开始激素替代疗法的女性，阿尔茨海默病风险比接受安慰剂或未治疗的女性低32%。该论文尚未经过同行评审或发表在期刊上。这项由印度科学家开展的研究还发现，65岁后才开始治疗的女性，阿尔茨海默病风险增加38%。
但克里斯蒂安指出，迄今为止的许多研究均为观察性研究，无法直接证明因果关系。她补充说，还需要更大规模的严谨试验。她还提到，处方激素疗法可能与人体自然产生的雌激素作用不完全相同，也需要进一步研究。
激素疗法时机的重要性
莫斯基尼表示，启动激素替代疗法的关键窗口期理论可能与大脑中的雌激素受体有关。她的研究发现，在向更年期过渡期间，脑细胞上的雌激素受体密度会逐渐升高。
"这是因为当雌激素水平自然下降时，大脑会增加可用受体数量作为补偿机制，试图捕获仍可利用的每一丝雌激素，"她说。但她补充道，当雌激素永久性降低到一定程度时，大脑最终会停止尝试并放弃，雌激素受体随之消失。"这就是机会窗口的终点。一旦雌激素受体消失，再将雌激素补充回系统已无意义，因为它失去了结合对象。"
一些关键问题仍未解决，包括女性需要接受激素替代疗法的时长，以及雌激素对阿尔茨海默病遗传易感女性是否更具保护作用。目前尚不清楚大脑对内源性雌激素与外源性激素替代的反应是否存在差异。
巴克利指出，男性大脑在生物学上与女性不同，其雌激素受体显著较少，因此对这种激素的需求较低。尼奥蒂斯表示，目前尚不清楚睾酮替代疗法对男性阿尔茨海默病预防是否具有潜在益处。尽管一些研究提示低睾酮男性与痴呆症存在关联，但在得出明确结论前仍需大量研究。
专家表示，目前推荐激素替代疗法预防阿尔茨海默病仍为时过早。"目前我们不使用激素疗法预防阿尔茨海默病，"莫斯基尼说，"现行临床指南不支持仅出于预防阿尔茨海默病目的使用激素疗法。"
相反，激素替代疗法应主要用于治疗影响生活质量的中重度更年期症状，如潮热、夜间盗汗、睡眠障碍或情绪波动。尼奥蒂斯表示，缓解这些症状可能有助于改善认知功能，因为睡眠质量更好的人情绪更佳，思维更清晰。
尽管如此，她对未来的研究能带来更明确答案持乐观态度。"希望随着黑框警告的取消，会有更多女性开始接受疗法且不再恐惧使用，更多医生也不再畏惧开具处方，"尼奥蒂斯说。
阿克沙伊·西亚尔医学博士是加州大学洛杉矶分校医疗中心美国内科医学委员会认证医师，同时也是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院医学讲师。他还是NBC新闻健康单元成员，为NBC新闻数字平台及NBC新闻NOW和MSNBC进行报道。
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