摘要
药物诱发的炎症性结肠炎由于新型疗法的日益普及而受到越来越多的关注。本综述概述了当代引起炎症性结肠炎的药物类别，不包括已有充分研究的免疫检查点抑制剂引起的结肠炎。我们报告了酪氨酸激酶抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂、抗IL-6药物、IL-17抑制剂和抗CD20单克隆抗体导致的继发性炎症性结肠炎的机制、频率、临床表现、内窥镜表现和组织病理学发现。
引言
结肠炎指结肠黏膜的炎症，根据潜在病因和结肠内窥镜表现，可按病因分为炎症性、缺血性和显微镜下结肠炎（图1）。炎症性结肠炎可进一步根据特定病因分类，包括细菌、病毒和寄生虫感染，免疫介导的炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），以及各种药物。
虽然相对少见，但药物诱发的结肠炎是一类重要但被低估的疾病，大规模的患病率数据十分有限。疾病模式可能主要表现为炎症性、缺血性或显微镜下结肠炎，这取决于致病药物的作用机制。严重程度也取决于致病药物；然而，如果不及时治疗，一些病例可能导致肠穿孔甚至死亡。
制药业的空前增长加上生物疗法的快速扩展正在积极塑造和改变这一领域。因此，医疗保健提供者应该了解新型药物导致结肠炎的原因，并具备必要的诊断信息来识别和管理受影响的患者。
现有文献主要集中在药物在显微镜下结肠炎（MC）发展中的病因学作用。与免疫检查点抑制剂（ICI）相关的显微镜下和炎症性结肠炎，特别是抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（抗CTLA-4）药物和抗程序性细胞死亡-1（抗PD-1）药物，也已有很好的记录。关于ICI诱发结肠炎的综合综述报告了1%-25%的可变发病率，具体取决于ICI亚类；接受抗CTLA-4药物治疗的患者发病率较高（10%），而接受抗PD-1药物治疗的患者发病率为1%-2%。
描述除ICI外的药物诱发炎症性结肠炎的研究相对有限。此外，诊断难以与新发IBD区分，因为临床表现、内窥镜表现和组织学特征通常与IBD非常相似。历史证据描述了非甾体抗炎药（NSAIDs）、特定抗生素、肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂和一些免疫抑制剂的作用。历史药物引起的炎症性结肠炎总结在表1中。相比之下，当代文献强调了新型靶向疗法导致的炎症性结肠炎病例，包括抗CD20单克隆抗体和白细胞介素-17（IL-17）抑制剂。
迄今为止，尚无药物诱发炎症性结肠炎的综合治疗算法。停用药物是主要治疗方法，在许多情况下会导致显著改善。现有研究中常用全身性皮质类固醇，只有少数病例系列描述了对类固醇难治性病例使用免疫调节剂和生物制剂的情况。尽管罕见，但已有需要急诊手术的肠穿孔病例报道。
本研究提供了当代引起炎症性结肠炎的药物类别的叙述性综述，不包括ICI。我们报告了结肠炎的机制（图2）、频率、临床表现、内窥镜表现和组织学发现，以增加不断增长的证据，并促进临床医生在这个快速发展的领域的认识（表2，表3）。
方法
本研究是对当代引起炎症性结肠炎的药物的全面叙述性综述。使用Ovid（Medline）进行了文献检索。758项研究由一位作者筛选，26项研究被纳入本综述的结果。检索词包括"结肠炎"、"结肠炎"、"结肠炎症"、"非感染性结肠炎"、"肉眼结肠炎"、"药物诱发"、"药物诱发"和"不良事件"。
包括原始研究、荟萃分析、系统综述、综述文章和n≥2的病例系列。在存在相同药物类别引起的结肠炎的较大研究的情况下，纳入了个别病例报告。考虑到本综述关注新兴药物类别，纳入了2020年及以后发表的研究。
排除了显微镜下结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎和ICI诱发的结肠炎的研究。在检索策略中纳入了包括"显微镜下结肠炎"、"缺血性结肠炎"和"免疫检查点抑制剂"在内的排除检索词。排除了社论、书籍章节和评论。排除了非英语发表的研究。筛选了所有病例报告，当没有相同药物类别的较大研究时，排除了个别病例报告。排除了2020年之前发表的研究。
酪氨酸激酶抑制剂
药物适应症
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过抑制酪氨酸激酶酶的磷酸化，干扰癌细胞的生长、分化和凋亡。这一药物类别在过去二十年中迅速扩展，彻底改变了癌症治疗。TKIs主要被批准用于治疗血液系统恶性肿瘤，包括慢性髓系白血病（CML）和实体瘤，如肺癌、乳腺癌、胃肠道和泌尿生殖系统恶性肿瘤。
结肠炎的机制
TKI诱发结肠炎的机制尚未得到充分描述。胃肠道炎症增加、直接黏膜毒性以及表皮生长因子受体（EGFR）抑制导致的分泌性腹泻可能是可能的原因。特定于达沙替尼诱发的结肠炎，巨细胞病毒（CMV）的再激活已被认为是发病机制的一部分。CMV可能在结肠黏膜中充当炎症促进剂，但确切机制尚不清楚。
流行率
TKI诱发的腹泻几乎发生在每种TKI类别中，发病率各不相同。在一项涉及12种以上不同TKIs的大型单中心研究中，10.5%的患者出现了胃肠道不良反应。在这些患者中，大多数（91.7%）表现为1-2级常见不良事件术语标准（CTCAE）腹泻。据报道，高达90%接受阿法替尼治疗的患者也出现了腹泻。另一项图卡替尼的随机试验观察到80.9%的患者出现腹泻，其中12.9%的患者报告了3-4级CTCAE腹泻。在另一项接受达沙替尼治疗的患者研究中，17.6%被诊断为达沙替尼诱发的结肠炎。
临床表现
TKI诱发结肠炎的临床特征和严重程度在不同的TKI类别中相似。最常见的症状是轻度腹泻（CTCAE 1-2级），以及恶心、呕吐、腹痛和便血。一项单中心研究显示，包括结肠炎在内的胃肠道不良事件的中位发病时间为68天。特别是达沙替尼诱发的出血性结肠炎患者，通常表现为严重便血。也有病例报告描述了奥西替尼治疗导致的严重结肠炎，伴有3级CTCAE腹泻和肠出血。
内窥镜/组织学
内窥镜发现各不相同。Liu等人描述了左侧非溃疡性炎症（33.3%）、黏膜溃疡（13.3%），其余研究人群中为正常结肠镜检查结果。达沙替尼诱发的结肠炎在另一项近期分析中表现为血管模式丧失（100%）和多处糜烂（83.3%）。达沙替尼诱发的出血性结肠炎可能表现为水肿、发红和易碎的黏膜，伴有糜烂区域和自发性出血。组织学上，已描述了急性结肠炎、慢性炎症细胞浸润、固有层缺血性改变、核内包涵体和CMV免疫染色阳性等发现。在达沙替尼诱发的结肠炎患者的结肠黏膜中观察到CMV阳性细胞、自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T细胞的浸润，提示对CMV的活跃免疫反应。最近的一项病例系列也强调了4名达沙替尼患者中出现的新型克罗恩样组织病理学模式。在这项研究中，所有病例均报告了不连续炎症，2名患者有明显的微肉芽肿。回肠、右结肠和直肠组织显示无炎症或轻度、斑片状炎症。
磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂
药物适应症
过度活跃和失调的磷脂酰肌醇3-激酶（Pi3K）信号传导对许多癌症的发展至关重要。Pi3K抑制剂靶向Pi3K信号传导途径，广泛批准用于治疗晚期转移性乳腺癌和惰性B细胞恶性肿瘤。
结肠炎的机制
Pi3K通路的抑制改变了B细胞和T细胞的下游激活和分化，被认为有助于包括结肠炎、间质性肺炎和肝炎在内的免疫介导的毒性。胃肠道炎症和损伤可能是由于调节性T细胞活性降低和细胞毒性T细胞活性增强造成的。
流行率
在美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据库的综述中，确定了20例阿培利司诱发的结肠炎。因果关系评估显示只有4例有很可能的因果关系，而其余16例被报告为可能的因果关系。在最近的一项单中心队列研究中，接受艾代拉里斯治疗的15名患者中有6名（40%）发生了艾代拉里斯诱发的结肠炎。这比之前的一项大型研究观察到的CTCAE 3级和4/5级腹泻的发生率（分别为10.9%和8.2%）要高。另一项对九项临床试验的回顾性分析中，15%的艾代拉里斯患者被确定为CTCAE 3-4级腹泻和/或结肠炎。
临床表现
Pi3K诱发的结肠炎以严重腹泻（CTCAE 3-5级）为特征，症状延迟发作，中位时间为4个月。特别是阿培利司诱发的结肠炎，据报道在药物启动后6个月内出现CTCAE 2-5级腹泻。在这项研究中，95%的患者需要住院治疗，20%的患者出现肠穿孔。另一项单中心研究报道，高达一半的Pi3K诱发结肠炎患者需要重症监护病房住院。
内窥镜/组织学
特定的内窥镜发现尚未得到广泛描述。在一些艾代拉里斯诱发的结肠炎病例中观察到红斑、血管模式缺失和浅表溃疡。已确定了四种艾代拉里斯诱发的结肠炎的组织学模式，包括凋亡模式、炎症模式、混合炎症和凋亡模式以及正常黏膜模式。在同一项研究中，在31%的样本中检测到感染病原体，包括CMV、腺病毒和6型疱疹病毒，提示感染叠加。
IL-6受体拮抗剂——托珠单抗
药物适应症
托珠单抗（TCZ）是一种靶向白细胞介素-6（IL-6）受体的单克隆抗体。通过阻断IL-6的促炎作用，TCZ被认为可以诱导缓解并减少对治疗难治性风湿病患者的类固醇暴露，包括巨细胞动脉炎、类风湿关节炎和幼年特发性关节炎。据报道，其作为类固醇节约剂在大动脉炎中的超说明书使用。
结肠炎的机制
IL-6通过激活炎症反应、维持隐窝稳态以及促进肠上皮细胞增殖、血管生成和组织修复来发挥多效性作用。IL-6缺乏小鼠似乎具有受损的肠上皮修复过程和更高的上皮侵蚀和死亡风险。因此，TCZ对IL-6的抑制可能削弱其对结肠的保护作用，随后可能导致炎症性结肠炎。
流行率
目前没有关于TCZ诱发结肠炎的大规模患病率数据。一项34名接受TCZ治疗的患者的单中心研究报道，8.8%的患者因结肠炎需要住院治疗。
临床表现
在一项对三名TCZ诱发结肠炎患者的研究所中，腹痛、水样腹泻、发热和恶心是主要症状；所有病例中C反应蛋白（CRP）水平均未升高。结肠炎的发病时间差异很大，从24天到18个月不等，一例病例并发结肠穿孔。Borghini等人报道了一例在TCZ治疗后首次出现UC的病例。在这种情况下，患者在TCZ启动后3个月出现便血和升高的CRP和转氨酶水平。Hanioka等人描述了一例在TCZ治疗4周后出现的新发严重UC，伴有乙状结肠穿孔和直肠切除术。同一研究描述了一名先前患有UC的患者，在TCZ开始使用和类固醇减量后，肠道症状恶化。
内窥镜/组织学
最近的一项病例系列描述了三例升结肠炎，其中两例还伴有回盲部溃疡。相比之下，Borghini等人报告了一例Mayo评分1-2级的降结肠炎病例，在TCZ停用后重复内窥镜评估显示完全黏膜愈合。也有报道称一名患者因全结肠黏膜水肿和糜烂而被诊断为新发UC。在两例病例中描述了与UC一致的组织学发现，包括炎症细胞浸润、黏膜水肿、隐窝脓肿和隐窝萎缩。
IL-17抑制剂
药物适应症
IL-17抑制剂，包括司库奇尤单抗（SEC）和伊克珠单抗（IXE），主要用于治疗免疫介导的炎症性疾病，包括银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。IL-17由Th17细胞产生，在疾病发病机制中起中心作用，通过驱动中性粒细胞介导的炎症和角质形成细胞激活。
结肠炎的机制
IL-17通过调节紧密连接蛋白来维持肠上皮屏障完整性和通透性。已证明阻断IL-17A或其受体会损害紧密连接的功能，随后在小鼠模型中加重结肠炎。因此，据推测，IL-17的抑制通过损害黏膜免疫、增加肠屏障通透性和促进炎症来引发结肠炎。
流行率
对FAERS数据库的综述确定了总共388例IL-17抑制剂诱发的IBD和结肠炎病例。其中，SEC占348例（90%），IXE占36例（9%）。同一作者进行了已发表文献的描述性分析，34例患者在SEC（79.4%）和IXE（20.6%）治疗期间表现出IBD的证据。其中，31例代表新发IBD。最近的一项系统综述也确定了27例已发表的IL-17抑制剂治疗相关的新发或先前存在的IBD加重病例。
临床表现
在Deng等人确定的34例中，大多数表现为腹泻（90.9%）、腹痛（57.6%）和便血（51.5%），与其他近期研究一致。发热、体重减轻和疲劳较少见。症状发作时间各不相同，从开始IL-17抑制剂治疗后的几周到24个月不等。
内窥镜/组织学
内窥镜上，Deng等人报告了深溃疡（46.4%）、浅表溃疡（21.4%）、活动性炎症（28.5%）、易碎黏膜（14.3%）和血管模式丧失（14.3%）。这些发现与较小的病例系列一致，在这些病例系列中，随后被诊断为全结肠炎或左侧结肠炎。对25名患者的组织病理学评估显示慢性炎症（39.3%）、隐窝炎（32%）、隐窝脓肿（32%）和肉芽肿性病变（28%）。这与几个较小的病例系列基本一致；然而，也注意到急性和慢性炎症的组织学特征。
抗CD20单克隆抗体
药物适应症
抗CD20单克隆抗体在临床环境中成功用于消耗B细胞，治疗各种类型的血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病。作为一类药物，它们通过多种机制诱导肿瘤杀伤，如直接诱导凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性或补体依赖性溶解。利妥昔单抗是最早开发用于临床的单克隆抗体之一，其临床适应症已从B细胞淋巴瘤和类风湿关节炎扩展到其他超说明书适应症，包括抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）血管炎、重症肌无力和IgG4疾病。奥瑞珠单抗是一种人源化嵌合单克隆抗体，与利妥昔单抗相比免疫原性风险较低，已获准用于治疗多发性硬化症（MS）的复发和原发进行性形式。
结肠炎的机制
抗CD20诱发的结肠炎是与利妥昔单抗和奥瑞珠单抗等B细胞消耗疗法相关的不良反应。确切机制尚未完全了解，但当前证据表明是免疫失调和黏膜免疫失衡的组合。
据报道，利妥昔单抗观察到的药物诱发结肠炎的机制是通过消耗CD20+B细胞，这些细胞已被证明在结肠炎中起保护作用。B细胞通过产生分泌型免疫球蛋白如IgA和IgM抗体来帮助维持肠道黏膜屏障，这些抗体调节肠道微生物群。因此，B细胞支持的丧失可能导致菌群失调，促进肠道炎症。B细胞还产生IL-10，这是一种有助于维持肠道稳态的抗炎细胞因子。抗CD20疗法介导的B细胞和IL-10的显著减少可导致促炎细胞因子（Th1/Th17）的产生增加，这些细胞因子破坏肠道稳态并导致结肠炎。
流行率
奥瑞珠单抗诱发的结肠炎是一种罕见但潜在严重的不良反应。根据Kim等人的报告，文献和FAERS数据库中报告了39例。其中，只有三例被认为与单克隆抗体疗法有很可能的因果关系，而其余35例被归类为可能相关。
利妥昔单抗诱发结肠炎的发病率估计约为4%，首次给药后中位发病时间为20个月。大多数利妥昔单抗诱发的结肠炎病例较轻，可通过支持性护理得到缓解。
临床表现
抗CD20疗法观察到的药物诱发结肠炎的临床特征可以模仿UC和CD，包括腹泻、腹痛和血便等症状。在奥瑞珠单抗的背景下，多发性硬化症（MS）患者患IBD的风险增加，反之亦然。这可能是由于全身炎症、遗传易感性、环境影响以及胃肠道-大脑轴的贡献。区分因素是，在停止致病药物后，不会观察到终生复发缓解过程。重要的是要考虑，利妥昔单抗后的B细胞恢复通常在4天到4周之间，而奥瑞珠单抗会导致6个月内完全B细胞消耗，B细胞的完全再填充可能需要1-3年，这可能是症状轨迹较长的原因。
内窥镜/组织学
内窥镜表现通常类似于UC或CD。在一项将抗CD20单克隆抗体治疗与结肠炎相关的病例系列和综述中，根据结肠镜和组织学发现，27%的患者被确诊为CD，18%被确诊为UC。组织学通常类似于经典IBD的特征，但有一些区别特征。一名奥瑞珠单抗诱发结肠炎患者的结肠活检组织学显示慢性活动性结肠炎伴隐窝炎和淋巴细胞浸润，无肉芽肿，这通常是新发IBD的特征。
管理
确定药物诱发结肠炎的诊断具有挑战性。临床医生意识不足可能导致诊断延迟或误诊，随后导致不必要的诊断程序和对致病药物的持续暴露。诊断的挑战部分是由于难以将药物诱发结肠炎的临床、内窥镜和组织学特征与IBD的首次发作区分开来。因此，疾病过程可能是有用的区分因素。在停止致病药物后，临床和生化指标的快速改善，以及重复内窥镜和组织病理学评估显示完全黏膜愈合，提示为药物诱发的病理。相反，在药物停用后出现复发-缓解过程的个体高度怀疑潜在的IBD，这强调了纵向随访的重要性。
新型致病药物通常用于治疗慢性免疫介导的疾病，已知患有预先存在的免疫介导疾病的患者容易发展其他类似疾病，包括IBD。Kosmidou等人证明MS和IBD之间的合并症风险增加了50%，这可能反映了共同的免疫病理机制、遗传易感性和慢性全身炎症。因此，在这一人群中区分药物诱发的炎症性结肠炎与潜在疾病的自然演变可能特别复杂。
实用的诊断方法应从详细的用药史开始，包括药物时间线，考虑最近开始使用已知与药物诱发结肠炎相关的生物制剂或免疫疗法。在排除感染原因的初步检查后，包括排除艰难梭菌和巨细胞病毒的粪便检查，对于中重度症状或在停止疑似致病药物后持续腹泻的患者，应考虑进行内窥镜评估。非典型分布模式、明显的上皮细胞凋亡和缺乏慢性组织学特征与经典IBD表现不一致，可能支持在排除感染后为药物诱发的原因。
目前，尚无针对药物诱发炎症性结肠炎的标准化治疗指南。管理的基石是停用致病药物，这通常会导致显著的临床改善，尽管重要的是要考虑本文讨论的一些致病药物的药代动力学特性。例如，奥瑞珠单抗给药后B细胞的消耗可能需要中位72周才能恢复到基线水平，因此，即使在停药后，症状也可能持续。
各种形式的全身性皮质类固醇，如静脉注射氢化可的松和泼尼松龙，经常在管理路径中开始使用，特别是在中重度病例中，通常采用IBD管理的治疗算法。
英夫利昔单抗，一种TNF-α抑制剂，在类固醇难治性严重药物诱发结肠炎病例中具有最有力的证据基础。它的快速起效已在多个病例系列和队列研究中观察到临床、生化和内窥镜缓解的积极结果。
维多珠单抗作为一种替代生物制剂已经出现，特别是在患有恶性肿瘤或基线免疫抑制显著的患者中，这要归功于其肠道选择性机制和良好的安全性。尽管其起效较慢，但在多发性硬化症患者的奥瑞珠单抗诱发结肠炎中，有在类固醇失败后成功使用的报道，其中由于担心脱髓鞘和复发风险，通常避免使用TNF-α抑制剂。
强项和局限
本综述探讨了炎症性结肠炎的新兴药物原因，据我们所知，这些原因尚未在其他地方得到详细回顾和整理。这些内容在临床实践中对多个医学专业具有高度适用性。此外，我们强调了当前的知识空白，包括缺乏明确的诊断框架和类固醇难治性病例的标准化管理指南，并强调了在这个领域进行进一步研究的必要性。
然而，本综述和所包括的研究存在明显的局限性。文献检索仅限于单个数据库。这增加了在筛选过程中遗漏相关研究的可能性，并可能降低本叙述性综述的全面性。尽管认识不断提高，但关于药物诱发炎症性结肠炎的当前证据基础仍然有限，大部分文献来自单个病例报告和小型队列研究，缺乏评估不同药物类别发病率、风险因素或最佳管理策略的大型前瞻性研究。这可能限制本综述发现对更广泛临床环境的普遍适用性。此外，证据的强度尚不清楚，没有进行正式的偏倚风险评估。
结论
药物诱发的炎症性结肠炎在现代药物治疗，特别是靶向癌症疗法和生物制剂的背景下，正日益被认可。充分了解临床模式、内窥镜发现和组织学特征对于及时诊断和干预至关重要。鉴于当前证据基础的局限性，未来的工作应侧重于建立稳健的前瞻性数据和多学科共识，以指导患者的最佳护理。
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