药物创新通常从作用机制的角度来讨论：新的靶点、新的分子、新的作用机制。但当今药物治疗中一些最重要的进展不仅仅关乎药物的作用——还关乎药物在体内的行为方式。在血液中存活足够长的时间、到达正确的器官、在恰当时机释放治疗成分：这些都是工程问题，解决这些问题的难度可能不亚于寻找药物本身。
最近的一系列批准和后期试验结果使这一点变得清晰可见。我今天要讨论的疗法涵盖完全不同的疾病：HIV预防、出血性疾病、心血管疾病——但它们有一个共同点：每种疗法之所以有效，很大程度上是因为有人解决了阻碍药物发挥潜力的递送问题。
来那卡帕韦：便捷有效的HIV预防和治疗
暴露前预防（PrEP）是一种预防HIV感染的方法。它涉及HIV阴性个体定期服用药物，以降低感染HIV的风险。PrEP使用抗逆转录病毒药物——与治疗HIV感染的药物类型相同——通过阻断病毒复制来预防感染。它适用于HIV感染风险增加的人群，例如有HIV阳性伴侣、多个性伴侣或共用注射设备的人。
要有效，药物必须在HIV暴露发生时已经在体内达到有效水平，以成功预防感染的建立。PrEP最常用的方法是每日服用抗病毒药物。PrEP有效性的挑战在于它依赖于持续的每日依从性。
来那卡帕韦（Lenacapavir）是近年来HIV治疗和预防领域最具影响力的进展之一。它的创新不仅仅是渐进式的：它引入了一个新的药物靶点、独特的药理学特征以及根本不同的给药范式。
大多数现有HIV药物针对病毒酶，如逆转录酶、整合酶或蛋白酶。来那卡帕韦则靶向病毒衣壳——包裹和保护病毒遗传物质的蛋白质外壳。衣壳在病毒生命周期的多个阶段都起着关键作用，破坏它会以多种方式干扰HIV复制。
它的药理特性也很不寻常。来那卡帕韦效力很高，当通过皮下注射给药时，它在组织中的半衰期很长。因此，单次给药后可以维持治疗药物水平数月。这使得给药频率可以低至每年两次——与每日口服PrEP相比大不相同。
临床试验表明，来那卡帕韦提供了非常高水平的HIV感染保护，并且优于每日口服PrEP，同时消除了对严格每日服药依从性的需求。从这个意义上说，来那卡帕韦代表了一种不同类型的进步：不仅是分子水平上更有效的药物，而且是针对行为限制的药理学解决方案。通过减少对每日患者习惯的需求，它有可能显著扩大HIV预防的影响。剩下的限制不再是科学上的，而是经济上的。在美国，来那卡帕韦的年价格约为28,000美元，这对许多人来说是难以想象的成本，特别是在PrEP最需要的国家。
GalNAc-siRNA：分子"地址标签"
小干扰RNA（siRNA）是一种微小的分子，帮助关闭细胞中特定基因。如果你将DNA视为细胞中的主遗传指令集，将mRNA视为用于制造蛋白质的指令副本，那么siRNA会阻止mRNA完成其任务。它找到匹配的mRNA序列并招募细胞机制来破坏它，在蛋白质制造之前沉默基因。
一个有用的类比是：如果你将DNA视为烹饪书，那么mRNA就是从该烹饪书中复制的食谱。siRNA会撕碎食谱，因此永远不会准备这道菜。烹饪书（DNA）保持不变，但siRNA确保特定食谱（蛋白质）永远不会被制作。
siRNA非常令人兴奋，因为它可以关闭特定基因。医学挑战在于将siRNA送入正确的细胞。RNA在血液中会被酶迅速降解。它也不容易穿过细胞膜，可能触发免疫反应，并且没有内置机制可以选择性地进入特定细胞。将未修饰的siRNA注射到血液中就像寄送一封没有信封和地址的信，希望它能到达正确的收件人。
这就是N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）发挥作用的地方。GalNAc是一种糖分子，特异性地结合在肝细胞（hepatocytes）表面高丰度存在的ASGPR受体。当siRNA与GalNAc化学连接并注射到血液中时，这些受体结合GalNAc并将siRNA内化到细胞中。地址匹配了，siRNA被递送到预期的目的地。
GalNAc-siRNA是一种令人兴奋的平台，适用于涉及肝细胞的非常针对性的治疗。它是相同的递送载体，但有效载荷不同。这意味着可以使用相同的架构治疗多种不同疾病的多种药物。两个例子：
菲图西兰用于血友病： 在血友病中，身体缺少或降低关键凝血蛋白的水平（血友病A中的第八凝血因子，血友病B中的第九凝血因子）。这导致凝血形成受损，增加长时间或自发性出血的风险。
菲图西兰不是替代缺失的凝血因子，而是使用siRNA介导的基因沉默来减少肝脏中产生的抗凝血酶。这使凝血系统的平衡向凝血形成方向倾斜。
由于这种机制独立于第八或第九凝血因子，菲图西兰不依赖于替代这些因子。因此，一种药物可以用于治疗血友病A和血友病B。
在3期试验中，菲图西兰将年化出血率降低了约90%，与传统治疗相比，许多患者没有出现出血事件。
勒波迪西兰用于降低升高的Lp(a)水平： 脂蛋白(a)，或Lp(a)，是血液中的一种含胆固醇颗粒，其水平主要由遗传决定。高水平的Lp(a)与心血管疾病（如心脏病发作和中风）风险增加相关。Lp(a)不能被他汀类等标准胆固醇治疗有意义地降低，直到最近还没有针对它的靶向疗法。
勒波迪西兰是一种siRNA疗法，旨在从源头上减少肝脏中Lp(a)的产生。它靶向肝细胞中的载脂蛋白(a) mRNA——组装Lp(a)所需的关键成分。通过基因沉默方法，勒波迪西兰招募细胞的RNA沉默机制来降解这种mRNA，阻止蛋白质的产生。随着可用的载脂蛋白(a)减少，肝脏产生的Lp(a)大大减少，降低了循环水平。
单次注射勒波迪西兰将Lp(a)水平降低了约94%，效果持续长达一年。一项3期心血管结果试验正在进行中。
结论
这些例子中的每一个都表明，有前景的分子与有效药物之间的差距往往是一个递送问题。在试管或动物模型中找到有效的药物已经足够具有挑战性。确保它在血液中存活足够长的时间、到达正确的细胞、作用时间足够长以产生影响，并且在此过程中不会伤害你，这是另一个完全不同的挑战。设计和递送问题受到的关注较少——但这种情况正在改变。仅GalNAc平台就有数十个候选药物正在开发中，针对其他肝脏表达的基因。像来那卡帕韦那样的储库制剂正在探索用于其他依从性是治疗结构性障碍的疾病。这些分子是创新的。越来越多地，我们递送它们的"信封"也是如此。
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