制药创新通常遵循一种熟悉的模式：企业投入大量资金进行药物研发，专利保护所产生产品，商业回报则为下一代药物的研发提供资金支持。
然而，《剑桥法律杂志》最近发表的一篇论文指出，药物研发的某一环节并不符合这一模式。当药品失去专利保护、仿制药进入市场后，企业继续投资新适应症的动力通常减弱。然而，临床研究并未就此停止。
医院、大学和公共研究团体继续对现有药品进行后期试验，测试旧药物能否以新方式使用。对《转化医学共和国》一文的作者Johnathon Liddicoat、James Parish和Mateo Aboy而言，这并非一系列孤立的例外，而是存在一个围绕学术研究、临床实践和患者需求运行的平行创新体系的证据。
药物重新定位的创新难题
医院和大学长期以来一直参与临床研究，但作者认为，它们在仿制药重新定位中的作用比传统制药创新理论所预测的更为广泛和系统化。用他们的话说，现有理论无法充分解释医院和大学对已获授权药品进行的后期临床试验的数量，特别是在仿制药可用之后。
论文引用的一项研究追踪了15种于2014年在美国首次面临仿制药竞争的药物。在仿制药进入市场前的五年，原研公司针对这些药品赞助了223项2期和3期临床试验。在仿制药进入市场后的五年内，医院和大学对相同药物进行了237项2期和3期试验。这正是论文试图解释的异常现象。
第一个数字符合制药研发的标准逻辑：在独占期结束前，原研公司仍有商业理由测试新适应症。第二个数字则较难解释。一旦仿制药进入市场，低成本竞争会压缩利润空间，公司发现的任何新用途在实践中都可能难以保护。论文特别指出"跨标签使用"问题：即仿制药被用于专利适应症，尽管仿制药标签不包括该用途。Liddicoat早前的研究描述了这是专利法、处方实践和药房替代之间差距造成的问题。
这并不意味着企业从不为旧药开发新用途，也不意味着专利变得无关紧要。但它削弱了"商业独占权是维持严肃治疗开发的唯一引擎"这一假设。如果数百项2期和3期试验在专利失效后仍在继续，必然有其他因素在推动它们。
这就是《转化医学共和国》的核心难题：当通常的商业激励不足以解释时，为何仍有如此多的药物重新定位持续进行。
不同的创新模式
为解释这一明显矛盾，该论文提出了作者称之为"转化医学共和国"的概念。这一名称有意呼应哲学家迈克尔·波兰尼(Michael Polanyi)提出的"科学共和国"理念，即科学进步并非源于中央规划，而是源于成千上万研究者独立追求他们认为有价值的问题。作者认为，在转化医学中也发生了类似情况，即使商业激励减弱，医院、大学和公共资助的研究者仍集体继续开发现有药品的新用途。
他们将此描述为与通常模式并行运行的补充系统。企业对于发现和开发全新药品仍然至关重要。但一旦药品进入市场并最终失去独占权，创新条件就会改变。三个通常使药物开发变得极其困难的障碍——专业知识、风险和资本——会显著降低。
关于专业知识方面的论点，重新定位现有药品与开发新分子实体有根本区别。研究人员使用的化合物其药理学、生产工艺和安全特性已经得到充分表征。临床医生通常已积累了多年的实际用药经验，可能在常规诊疗中注意到意外的治疗效果。这些观察结果随后可生成假设，通过观察性研究进行探索，再推进到正式的临床试验。重新定位不是从零开始，而是从已经克服了许多与首次人体试验相关的科学和监管障碍的药品起步。
风险处理方式也有所不同。对制药公司而言，后期临床试验的成功或失败可能决定多年投资能否收回。学术机构则面临不同的激励机制。即使研究产生负面结果，研究人员仍可能发表重要发现。临床医生获得指导患者护理的证据。政府和公共资助者获得可启发未来研究或医疗政策的知识。由于失败的财务后果分散在公共机构而非集中在一个商业组织内，作者认为，即使商业回报概率相对较低，转化研究仍可继续进行。
在资金方面，药物重新定位试验并非廉价，但通常比从头开发药品需要的资源少得多。论文回顾了几项成本分析，表明学术临床试验的成本可能仅为商业开发通常相关成本的一小部分。作者引用的一项研究估计，多中心学术随机对照试验的中位成本约为200万欧元(230万美元)；另一项研究发现，英国学术临床试验单位可以在不计药品成本的情况下，以远低于100万英镑(130万美元)的成本运行假设的多中心研究。尽管精确比较取决于如何计算商业开发成本，但回答重新定位问题所需的资本仅为将全新药品推向市场所需资本的一小部分。
这些要素解释了为何走重新定位路线比将全新药物推向市场不那么具有挑战性，但并未解释是什么推动了这种投资。根据论文，研究是由一套不同的激励机制驱动的。
不同的激励机制催生不同的创新
据论文称，仿制药重新定位是由处于常规专利和利润模式之外的激励机制维持的：科学声誉、临床问题解决和患者需求。
对学术科学家而言，激励最接近作者所说的"开放科学"。成功的重新定位试验可带来出版物、资助、合作和专业认可，即使它不创造专有产品。一种被证明在新适应症中有效的通用药品可能不会创造重磅机会，但它仍可创造具有里程碑意义的临床成果、新的研究项目或治疗指南的改变。
临床医生不仅是试图发表论文的研究者，也是他们帮助创造的创新的使用者。论文将此描述为"开放科学"和"用户创新"的混合。医生可能会研究旧药，因为他们自己在实践中遇到未满足的需求，并希望为面前的患者提供更好的选择。
这就是为什么许多重新定位故事始于临床环境。例如，贝伐珠单抗(bevacizumab)最初被开发为肿瘤学药物，但眼科医生开始在年龄相关性黄斑变性中off-label(超说明书)使用小剂量玻璃体内注射。其使用在不同国家差异很大，从某些系统中几乎不存在到在其他系统中占主导地位，这反映了临床实践、成本压力和证据生成如何在没有该适应症的传统商业上市的情况下塑造采用。
新冠疫情期间的地塞米松是同一逻辑的另一个例子。该药物古老、廉价且广泛可用，但正是英国学术界主导的RECOVERY试验表明，它降低了需要呼吸支持的住院患者的死亡率。
患者是作者在药物重新定位环境中描述的另一个不同点。在商业药物开发中，患者通常主要被视为试验参与者或未来消费者。在转化医学共和国中，他们也可以作为创新的使用者，帮助研究问题、支持招募、推动证据生成并传播结果。他们的激励是最合乎逻辑的：获得更好的治疗。这就是为什么作者借鉴了"用户创新"经济学，人们开发或支持创新是因为他们直接从解决问题中受益。
科学家、临床医生和患者各有理由支持旧药品新用途的开发。但它仍需要资金、试验基础设施、监管途径以及足以改变实践的强有力证据。
政府应让药物重新定位系统自行发展还是助其成长？
如果医院和大学已经在为现有药品生成新的治疗用途，政府应该简单地允许这项工作有机地继续，还是应该积极帮助将其转化为获批治疗？
论文认为，许多卫生系统已经开始朝着后者方向移动，有时是无意的。在欧洲，正在进行的药品立法改革首次引入了一条途径，可能允许监管机构授权由非营利组织（包括医院和学术机构）开发的新治疗用途，而不依赖于原始上市许可持有人。尽管立法仍在最终确定中，实施将需要时间，但讨论认识到治疗创新并不总是在制药行业内产生的。
然而，对药物重新定位也有更为混合的做法。英格兰国家医疗服务体系(NHS)在2025年暂停了其药品重新定位计划，结论是出现的机会比预期的要少。这一决定招致了研究人员的批评，他们认为这可能放弃了一个公共投资可以产生重大患者利益的领域，尽管商业激励有限。与此同时，美国食品药品管理局(FDA)推出了诸如"更新项目"(Project Renewal)等计划，以审查早于现代疗效标准的旧药品。
作者建议，政策制定者忽视了一个与商业药物开发并行运行数十年的互补系统。如果医院、大学和公共研究人员已经负责发现现有药品的新用途，挑战就在于决定社会应该投入多少资源来认可、支持并将这些发现转化为常规临床护理。
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