GLP-1药物可能通过微生物组改善情绪
最近，东南大学和华中科技大学的研究人员发现，GLP-1疗法通过改变肠道微生物组来缓解抑郁症样行为。相关研究结果近期发表在《Cell Host & Microbe》期刊上。
GLP-1与情绪关系尚不明确
餐后，肠道细胞会自然产生GLP-1。这种激素通过减缓胃排空并向大脑发出信号来调节饱腹感，同时在血糖控制中也发挥作用。
基于这一认识，科学家开发了GLP-1受体激动剂，旨在模拟该激素的自然功能，用于治疗糖尿病和慢性肥胖等疾病。
自2021年司美格鲁肽获批用于减肥以来，GLP-1受体激动剂的使用量急剧上升。
这一现象揭示了此类药物既有潜在风险也有益处。
除了能够降低"食物噪音"外，一些用户报告情绪有所改善，而另一些人则感到情绪平淡。
关于GLP-1的神经精神效应，研究提供了相互矛盾的证据，反映了对此类药物及其长期效应的广泛不确定性。
东南大学身心医学与精神病学主任袁永贵博士评论道："一些研究报道了GLP-1激动剂的抗抑郁作用，而其他研究则表明其可能增加抑郁或焦虑的风险。"
鉴于肥胖个体与心理健康状况存在双向关系，以及厌食症患者可能滥用GLP-1，明确其对心理健康的影响对于最大化效益并减轻危害至关重要。
揭示GLP-1受体非依赖性通路
研究人员着手了解GLP-1疗法与抑郁症之间的关系，特别是它们是否通过影响肠道微生物组来调节情绪。
多项心理健康状况中都观察到肠道微生物群组成的改变，几项研究已证明其在抑郁症中的重要性。
研究团队首先分析了70名参与者在禁食条件下获取的血样。他们发现，重度抑郁症(MDD)患者的血液中GLP-1激素水平低于健康对照组，且GLP-1水平越低，抑郁和焦虑评分越差。
在慢性不可预测性应激(CUS)小鼠模型中也观察到了同样的相关性。
这促使研究团队调查是否可以使用利拉鲁肽来"补充"GLP-1活性以治疗抑郁症。
有趣的是，经处理的CUS小鼠并未从食欲减退或体重减轻（GLP-1使用的标志）中获益，但确实表现出抑郁特征的改善。这些发现表明，任何类似抗抑郁的效果都独立于药物的代谢作用。
研究人员随后通过药物阻断GLP-1受体信号传导，以确定潜在机制。即使在GLP-1受体被阻断的情况下，利拉鲁肽仍能缓解抑郁症样行为，这指向了一条GLP-1受体非依赖性通路。当在全局GLP-1受体敲除小鼠中给药后，抗抑郁效果仍然存在，证实了他们的推测。
GLP-1、肠道微生物组与情绪
为确定药物如何诱导这些效果，研究人员使用荧光标记的利拉鲁肽追踪其分布。
高级研究员韩冰博士指出："我们观察到，当我们将利拉鲁肽系统地给小鼠注射后，它主要积聚在肠道而非大脑中。"
这使研究团队推测利拉鲁肽的抗抑郁效果可能是由微生物组介导的。当在肠道微生物组耗竭和无菌小鼠中，利拉鲁肽的疑似益处消失时，这一理论得到了支持。
研究人员随后深入研究，利用粪便样本分析调查特定的微生物组变化。研究发现利拉鲁肽恢复了德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)的水平，这是一种在CUS模型中减少的肠道微生物。先前的研究表明，提高乳杆菌水平可以改善患者的MDD症状。
随后，肠道微生物组耗竭的CUS小鼠接受了来自未经治疗和利拉鲁肽治疗的CUS供体的粪便微生物群移植。在经治疗的供体中，德氏乳杆菌水平增加，抑郁症样行为得到改善。
随后使用粪便和血浆代谢组学来绘制潜在的事件序列。分析表明，利拉鲁肽改变了德氏乳杆菌的代谢活性，间接促进了2-花生四烯酰甘油(2-AG)的产生，这是一种参与情绪和情感调节的化学信使。
最终，他们将利拉鲁肽、微生物组和情绪之间的关系联系了起来。
GLP-1在代谢和心理健康方面的前景
通过探究GLP-1疗法如何改变情绪，这项研究不仅提供了临床前因果证据，还提出了潜在的治疗靶点。
所描述的通路也可能成为微生物组介导的抗抑郁疗法的基础。
由于研究是在雄性小鼠中进行的，考虑到胃肠道解剖学和生理学、微生物组多样性以及神经生物学的物种和性别差异，需要通过人类肠道微生物群研究来复制这些结果。
尽管在此项研究中，司美格鲁肽的给药模式与利拉鲁肽相似，但未来的研究将受益于调查其他GLP-1药物，以确认是否存在广泛的机制。
该研究为GLP-1疗法可能带来的心理健康益处（而不仅仅是代谢益处）提供了早期证据。
参考文献： Bian L, Cai Y, Zhang Y, et al. Microbiota-driven gut-brain signaling underlies antidepressant effects of a GLP-1 analog. Cell Host Microbe. 2026;34(6):1000-1017.e5. doi: 10.1016/j.chom.2026.05.003
本文改编自Cell Press发布的新闻稿，内容经过编辑和长度调整。
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