在寻求开发针对COVID-19和其他疾病的新型抗病毒药物过程中，由佛罗里达大学斯克里普斯研究所（The Wertheim UF Scripps Institute）科学家领导的合作团队发现了一种潜在的新型药物，可用于对抗导致COVID-19的病毒。在此过程中，该团队设计了一个强大的新平台，用于寻找对抗多种传染病的药物。
科学家们在《美国化学会杂志》上发表文章解释，他们首先在病毒遗传物质的稳定结构中寻找"可成药口袋"。这些口袋如同钥匙孔，为精确干预提供了有前景的空间。随后，团队运用系统化学、计算和机器人药物发现方法，寻找并完善能够像钥匙一样发挥作用的化合物。
在实验室测试中，他们经过精炼和优化的化合物——被称为"化合物6"——导致SARS-CoV-2病毒蛋白错误折叠、功能障碍，最终被细胞破坏并清除。值得注意的是，马修·D·迪士尼博士表示，这项工作也可能使其他病毒性疾病受益。迪士尼是赫伯特·韦特海姆佛罗里达大学斯克里普斯生物医学创新与技术研究所的研究所教授兼化学系主任。
迪士尼说："我们开发的方法可以应用于许多给社会带来负担且治疗选择有限的基于RNA的病毒，包括流感、诺如病毒、中东呼吸综合征、马尔堡病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒等。我们已经开始对其中几种病毒开展工作。"
迪士尼的合作者包括阿纳布·查特吉博士，他是加利福尼亚州拉霍亚斯卡格斯-卡利布研究所的药物化学高级副总裁；以及萨米特·昌达博士，他曾领导斯克里普斯研究所的抗病毒药物与大流行准备中心，该中心是美国国家卫生研究院重建国家抗病毒药物库倡议的一部分。
查特吉说："这个平台代表了药物发现思维方式的变革。它不仅为我们设计冠状病毒抗病毒药物提供了路线图，还使我们能够迅速将这一策略扩展到传染病及其他领域的其他高优先级RNA靶点。"
该研究的共同第一作者是佛罗里达大学斯克里普斯研究所的桑德拉·科瓦奇卡博士和阿米尔侯赛因·塔加维博士，以及迪士尼实验室的研究生王洁蕾。
SARS-CoV-2病毒极其微小，1000个病毒首尾相连才相当于一根典型人类头发的宽度。尽管如此，其类似线状的基因组却包含了指令，能够诱骗受感染细胞制造27种蛋白质。
其中一种机制被称为"移码元件"，它能够高效利用紧张的病毒空间。移码元件看起来像一个杠杆，功能上类似于发动机的离合器或10速自行车的变速器。它使细胞的蛋白质构建机器在读取病毒基因组时暂停，然后迫使这些机器改变蛋白质构建的起始点，从而指导细胞组装一种全新的蛋白质用于病毒复制。
迪士尼推断，这种在SARS-CoV-2多种变异株中保守的移码元件，将作为RNA靶向药物的理想目标。
直到最近，科学家们一直认为RNA结构是特别具有挑战性的药物靶点。迪士尼的团队长期以来一直专注于寻找易于成药的RNA结构，以及实现这一目标的技术和化合物库，使他们能够快速取得进展。
在这篇新论文中，迪士尼团队使用了计算和实验方法相结合的方式，寻找合适的化学探针，使团队能够绘制移码元件的结合口袋和突变。这些方法包括迪士尼发明的一种称为Chem-CLIP（化学交联和下拉分离）的方法，有助于绘制药物结合口袋。
进一步的分析和实验表明，一种已知化合物——米拉氟沙星——会干扰移码元件的组装，尽管效果不够理想。机器人高通量化合物发现揭示了八种相关化学骨架，能够以类似方式与绘制的结构结合。通过在感染SARS-CoV-2的活细胞上进行的实验，确认了它们的抗病毒活性。他们发现，化合物6具有最佳效果。接下来，该团队正在开发策略，以提高化合物6的效力和有效性。
迪士尼表示，这次合作最令人满意的是，团队展示了如何系统地融合专业知识和技术，产生一种强大的新方法来攻击以RNA为遗传基础的病毒性疾病。
迪士尼说："这一策略提供了一种定向且无偏见的方法，可以合理设计针对RNA的抗病毒小分子药物。通过将深入的结构生物学专业知识与药物发现能力相结合，我们正在加速从基础RNA生物学到潜在药物的路径。" 迪士尼还负责该研究所的卓越中心"RNA：从生物学到药物发现"。
负责进行细胞测试的昌达表示，该项目还展示了美国国家卫生研究院"大流行关注病原体抗病毒药物发现中心"计划在最初三年内完成的快速、高影响力工作。
昌达说："这项工作恰好体现了AViDD的设计目的——推进创新策略，扩展抗病毒武器库。通过展示RNA可以被药物样分子系统靶向，该团队为针对许多病毒（而不仅仅是SARS-CoV-2）的药物打开了大门。"
更多信息：桑德拉·科瓦奇卡等，"共价探针揭示结构化RNA中的小分子结合口袋并促进生物活性化合物设计"，《美国化学会杂志》（2025）。DOI: 10.1021/jacs.5c11898
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