巴塞罗那大学的一个团队设计并在动物模型中验证了一种具有开创性作用机制的创新化合物，用于治疗阿尔茨海默病。与主要清除大脑中积累的β-淀粉样斑块的现有药物不同，这种新的实验性药物通过纠正导致疾病进展的基因表达异常，来重新编程神经元的表观基因组。这项发表在《分子疗法》期刊上的研究结果，为基于表观遗传学的治疗策略开辟了道路，以对抗阿尔茨海默病。
“化合物FLAV-27代表了治疗阿尔茨海默病的一种创新且有前景的方法，具有改变疾病进程的潜力，因为它不仅作用于症状或单一的病理生物标志物，而是直接作用于其潜在的分子机制。”巴塞罗那大学神经科学研究所的研究员、该论文的第一作者艾娜·贝尔韦尔说道。
该研究由药学和食品科学学院的克里斯蒂安·格里尼扬教授和梅尔塞·帕拉斯教授领导，参与单位包括巴塞罗那大学神经科学研究所和CIBER神经退行性疾病领域的研究人员，以及巴塞罗那大学生物医学研究所、营养与食品安全研究所、奥古斯特·皮·苏尼耶生物医学研究所等国内外机构。
超越β-淀粉样蛋白：一个新的表观遗传学靶点
目前获批用于治疗阿尔茨海默病的药物，如乐卡奈单抗和多奈单抗，是单克隆抗体，通过清除大脑中的β-淀粉样蛋白斑块发挥作用。研究人员解释道：“尽管它们代表了突破，但其疗效有限，仅能将认知衰退速度减缓27%至35%，且存在多种副作用，并且仅针对由β-淀粉样蛋白积累引起的部分病理。”
相比之下，FLAV-27的工作方式完全不同：它是同类药物中首个影响G9a酶的抑制剂，G9a酶在大脑的表观遗传调控中至关重要，因为它有助于沉默对神经元发育、突触可塑性和记忆巩固至关重要的基因。
为了抑制G9a，这种新药阻止了天然分子S-腺苷甲硫氨酸的进入，该分子是酶修饰DNA所必需的。因此，它减缓了阿尔茨海默病特征性的表观遗传失调，并使神经元恢复正常功能。
动物模型中的功能性认知恢复
该研究表明，用FLAV-27抑制G9a不仅减少了经典的病理标志物，如β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白，这些蛋白在阿尔茨海默病患者的大脑中积累，而且还恢复了各种模型中的认知功能、社交行为和神经元突触结构：从体外实验，到线虫模型（改善了其活动能力、预期寿命和线粒体呼吸），再到晚发性和早发性阿尔茨海默病的小鼠模型。研究人员强调：“在这些模型中，有证据表明短期和长期记忆、空间记忆和社交能力得到改善，这不仅证明了其对分子标志物的影响，也证明了功能性的认知恢复。”
据作者称，这些结果证实了表观遗传失调——在不改变DNA序列的情况下，决定哪些基因被激活或不激活的化学机制的变化——不仅仅是阿尔茨海默病的一个副作用，而是一个活跃且可控的机制，通过一个共同的表观遗传轴，连接了该疾病的主要病理特征，如β-淀粉样蛋白和tau蛋白、神经炎症和突触功能障碍。
这为一种新的治疗类别打开了大门：表观遗传学疾病修饰疗法，可以补充甚至取代目前仅基于清除β-淀粉样蛋白的策略。
用于监测治疗的血液生物标志物
一个增加该治疗转化价值的关键发现是，鉴定出一种可以在患者脑组织和血浆中测量的生物标志物。该团队发现，表观遗传标志物H3K9me2、SMOC1蛋白和p-tau181分子显著升高，并且它们的血液水平与tau蛋白积累、神经炎症和认知障碍程度等症状直接相关。当在动物模型中施用FLAV-27时，这些指标恢复正常水平，同时认知功能也恢复。
这些外周生物指示剂的可用性是区分FLAV-27与其他在研药物的关键方面之一。作者强调：“这对未来的临床试验具有重要意义，因为它允许通过简单的血液测试选择合适的患者，监测治疗过程，并证明该药物确实改变了其治疗靶点。”
迈向人体试验：衍生公司Flavii Therapeutics
尽管取得了这些有希望的成果，FLAV-27在开始人体临床试验之前仍需通过进一步的阶段。目前处于晚期临床前阶段，后续步骤包括在至少两种动物物种中进行监管毒理学研究、获得药物剂型，以及准备监管文件以向相关机构申请临床试验授权，这个过程将需要数年时间。
这一新阶段将由Flavii Therapeutics领导，这是一家成立于2025年的巴塞罗那大学衍生公司，拥有FLAV-27的独家许可。该公司将负责该药物的临床前和临床开发，以及知识产权管理和融资，目标是将巴塞罗那大学产生的知识转化为针对中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病）的新疗法。
该研究是巴塞罗那大学与多个国际中心和大学合作的结果，例如巴塞罗那自治大学、拉科鲁尼亚大学、加泰罗尼亚国际大学、CIBER肥胖和营养病理生理学领域、圣地亚哥德孔波斯特拉大学、圣克鲁斯和圣保罗医院、墨西哥国家理工学院研究与高级研究中心南方总部、美国科罗拉多大学安舒茨医学校区、英国伦敦大学学院、巴基斯坦奎德阿扎姆大学和印度拉贾斯坦邦中央大学。
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