巴塞罗那大学神经科学研究所（UBneuro）的一个团队设计并在动物模型中验证了一种创新的化合物，该化合物具有开创性的作用机制，用于治疗阿尔茨海默病。与主要清除大脑中累积的β-淀粉样蛋白斑块的现有药物不同，这种新的实验药物通过纠正导致疾病进展的基因表达改变，重新编程神经元的表观基因组。这项研究的结果发表在《分子治疗》期刊上，为基于表观遗传学的治疗策略打开了大门，以对抗阿尔茨海默病。
“化合物FLAV-27代表了一种针对阿尔茨海默病的创新且有前景的方法，具有改变疾病进程的潜力，因为它不仅作用于症状或单一的病理生物标志物，而是直接作用于其潜在的分子机制，”UBneuro的研究员、该论文的第一作者Aina Bellver说。
这项研究由UBneuro的研究员、药学和食品科学学院的教授Christian Griñán和Mercè Pallàs领导。该工作得到了CIBER神经退行性疾病领域（CIBERNED）以及巴塞罗那大学生物医学研究所（IBUB）、营养与食品安全研究所（INSA-UB）、August Pi i Sunyer生物医学研究所（IDIBAPS）和其他国内外机构的研究人员的参与。
超越β-淀粉样蛋白：一个新的表观遗传靶点
目前获批用于治疗阿尔茨海默病的药物，如lecanemab和donanemab，是单克隆抗体，通过清除大脑中的β-淀粉样蛋白斑块发挥作用。“尽管它们代表了一项突破，但其疗效有限，因为它们仅能将认知衰退的速度减缓27%至35%，有几种副作用，并且只解决由β-淀粉样蛋白积累引起的部分病理，”研究人员解释说。
相比之下，FLAV-27的作用方式完全不同：它是其类别中第一个影响G9a酶的抑制剂，该酶在大脑的表观遗传调控中至关重要，因为它有助于沉默对神经元发育、突触可塑性和记忆巩固至关重要的基因。
为了抑制G9a，这种新药物阻止了天然分子S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的进入，而该酶需要SAM来修饰DNA。因此，它减缓了阿尔茨海默病特征性的表观遗传失调，并使神经元恢复正常功能。
动物模型中的功能性认知恢复
该研究表明，用FLAV-27抑制G9a不仅减少了经典的病理标志物，如β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白（这些蛋白在阿尔茨海默病患者的大脑中积累），而且还恢复了多种模型中的认知功能、社会行为和神经元突触结构：从体外实验，到线虫（C. elegans）（在其中它改善了活动能力、预期寿命和线粒体呼吸），再到晚发性和早发性阿尔茨海默病的小鼠模型。“在这些模型中，有证据表明短期和长期记忆、空间记忆和社交能力得到了改善，这不仅证明了其对分子标志物的影响，而且证明了功能性的认知恢复，”研究人员强调道。
据作者称，这些结果证实表观遗传失调——即决定哪些基因被激活或不激活的化学机制的变化，而不改变DNA序列——不仅仅是阿尔茨海默病的一个副作用，而是一个活跃且可控的机制，它通过一个共同的表观遗传轴连接了该病的主要病理特征，如β-淀粉样蛋白和tau蛋白、神经炎症和突触功能障碍。
这为一种新的治疗类别打开了大门：表观遗传疾病修饰疗法，它可以补充甚至替代当前仅基于消除β-淀粉样蛋白的策略。
用于监测治疗的血源性生物标志物
一个增加这种治疗转化价值的关键发现是识别了一种可以在患者大脑和血浆中测量的生物标志物。该团队发现，表观遗传标志物H3K9me2、SMOC1蛋白和p-tau181分子显著升高，并且它们的血液水平与tau蛋白积累、神经炎症和认知障碍程度等症状直接相关。当在动物模型中施用FLAV-27时，这些指标恢复正常水平，与认知恢复同步。
这些外周生物指标的可获得性是使FLAV-27区别于其他在研药物的关键方面之一。“这对未来的临床试验具有重要意义，因为它将允许通过简单的血液检测来选择适合的患者，监测治疗，并证明该药物实际上改变了其治疗靶点，”作者强调道。
迈向人体试验：衍生公司Flavii Therapeutics
尽管有这些有希望的成果，FLAV-27在开始人体临床试验之前仍需通过更多阶段。目前处于高级临床前阶段，下一步包括至少在两种动物物种中进行监管毒理学研究、获得药物剂型，并准备监管档案以向相关机构申请临床试验授权，这一过程将需要数年时间。
这一新阶段将由Flavii Therapeutics领导，这是一家成立于2025年的UBneuro衍生公司，持有FLAV-27的独家许可。该公司将负责该药物的临床前和临床开发，以及知识产权管理和筹资，旨在将UB产生的知识转化为针对中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病）的新疗法。
这项研究是UB与多个国际中心和大学合作的结果，例如巴塞罗那自治大学、拉科鲁尼亚大学、加泰罗尼亚国际大学、CIBER肥胖与营养生理病理学领域（CIBEROBN）、圣地亚哥德孔波斯特拉大学、圣十字和圣保罗医院、墨西哥国家理工学院研究与高级研究中心（Cinvestav）南方总部、美国科罗拉多大学安舒茨医学校区、英国伦敦大学学院、巴基斯坦奎德-阿扎姆大学和印度拉贾斯坦邦中央大学。
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