免疫检查点阻断（ICB）疗法已经彻底改变了多种晚期癌症的治疗方式。然而，由于治疗耐药性导致肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）失效，其疗效已达到瓶颈。因此，寻找解除这种耐药性并重新激活抗肿瘤TILs的方法，使其能够杀死肿瘤细胞，成为癌症临床医生的重要目标。然而，任何潜在的干预措施都必须在不寻常的条件下进行——肿瘤微环境中几乎缺乏氧气，这是由于肿瘤快速生长和异常肿瘤血管的不良供氧所致。
在《自然通讯》上发表的一项研究中，阿拉巴马大学伯明翰分校的刘志昌石博士及其同事首次展示了HIF1α在T细胞中如何在缺氧环境下诱导干扰素γ（IFN-γ）。已知细胞因子IFN-γ对于诱导T细胞的肿瘤杀伤能力至关重要。此外，一种称为糖酵解的替代代谢途径，在人体细胞中无需氧气即可产生能量，同样被认为对于T细胞中IFN-γ的诱导是必需的。
“有趣的是，在体内正常氧气水平（即常氧）下，T细胞中的IFN-γ诱导和糖酵解不是由糖酵解的主要调节因子HIF1α介导的，而是由其广泛认可的下游靶标LDHa介导的，这是另一组早期研究的结果。”放射肿瘤学系教授刘志昌石博士说。“然而，尚不清楚在缺氧条件下，HIF1α是否以及如何调节T细胞中的IFN-γ诱导和糖酵解。”
UAB研究人员发现，HIF1α-糖酵解对于缺氧T细胞中IFN-γ的诱导是必不可少的。HIF1α是缺氧诱导因子（HIF）的一个亚基，已知在协调细胞对缺氧的反应中起着关键作用。
通过结合基因小鼠模型、使用13C标记葡萄糖追踪实验的代谢流分析和Seahorse分析仪，以及药理学方法，刘志昌石博士及其同事展示了HIF1α在缺氧条件下的关键作用。在缺氧条件下激活的人类和小鼠T细胞中，他们发现删除T细胞中的HIF1α阻止了从分解代谢向合成代谢的代谢重编程转变，其中无氧糖酵解是一个主要组成部分；删除还抑制了IFN-γ的诱导。此外，缺氧条件下抑制T细胞糖酵解也防止了IFN-γ的诱导。相反，通过敲除HIF1α的负调节因子来稳定HIF1α，增加了缺氧条件下的IFN-γ。
在对抗癌症方面，研究人员发现，缺氧条件下删除HIF1α的T细胞在体外杀死肿瘤细胞的能力较弱。在体内，肿瘤负荷的小鼠在T细胞中删除HIF1α后对ICB疗法没有反应。
研究人员随后展示了一种克服ICB疗法耐药性的方法。对HIF1α删除的机制功能的阐明表明，HIF1α的丢失极大地减少了缺氧T细胞中的糖酵解活性，导致细胞内乙酰辅酶A耗尽和激活诱导的细胞死亡（AICD）减弱。通过在培养基中补充乙酸盐恢复细胞内乙酰辅酶A，重新激活了AICD并挽救了缺氧Hif1α删除T细胞中的IFN-γ生产。
刘志昌石博士及其同事随后在活体小鼠中证明，乙酸盐补充是一种有效的策略，可以绕过特定删除T细胞中HIF1α的肿瘤负荷小鼠对ICB的耐药性。当给予乙酸盐补充并联合ICB疗法时，这些小鼠的ICB疗法显著改善，表现为肿瘤生长的强烈抑制和肿瘤重量的大幅减少。
“TILs和肿瘤细胞利用相同的代谢途径进行生长和功能，并共存于缺氧和营养不良的代谢严苛的肿瘤微环境中，这使它们处于激烈的代谢争夺战中。如何使这场代谢战斗有利于TILs将是关键，我们证明了乙酸盐补充恢复了Hif1α删除TILs中的IFN-γ生产，并克服了因T细胞中HIF1α丢失而引起的ICB耐药性。”刘志昌石博士说。
“我们的研究，连同他人的早期报告，强有力地表明，T细胞中HIF1α功能受损是ICB治疗耐药性（如抗CTLA-4和抗PD-1/L1）的主要T细胞内在机制。”刘志昌石博士说。
该研究的共同作者包括：Hongxing Shen、Oluwagbemiga A. Ojo、Haitao Ding、Chuan Xing、Abdelrahman Yassin、Vivian Y. Shi、Zach Lewis、Ewa Podgorska 和 James A. Bonner，来自UAB放射肿瘤学系；Logan J. Mullen，来自阿拉斯加费尔班克斯大学；M. Iqbal Hossain 和 Shaida A. Andrabi，来自UAB药理学和毒理学系；以及密歇根大学的Maciek R. Antoniewicz。
支持来自UAB；UAB综合癌症中心；美国国立卫生研究院拨款CA230475-01A1、CA25972101A1和CA279849-01A1；V基金会学者奖V2018-023；国防部-国会定向医学研究项目拨款ME210108；癌症研究所CLIP拨款CRI4342。
UAB放射肿瘤学和药理学与毒理学系隶属于Marnix E. Heersink医学院。刘志昌石博士是UAB综合癌症中心的科学家，持有Koikos-Petelos-Jones-Bragg ROAR癌症研究捐赠教授职位。
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