约瑟夫·贝尼利奇在忍受了多年的严重胃肠道不适后，于2019年被诊断出患有溃疡性结肠炎。当时他只有11岁。为了缓解腹泻、腹痛和其他使他感到疲惫不堪的症状，他的胃肠病医生每天给他开了四次抗炎药美沙拉秦。药物有些帮助，但还不够。服用了两年后，约瑟夫进行了结肠镜检查，结果显示他的结肠内膜损伤几乎没有改善。2023年1月，他和他的父母得知纽约长岛北韦尔弗斯坦医学研究所正在进行一项针对10至39岁人群的临床试验，该试验研究迷走神经刺激（VNS）在治疗炎症性肠病（IBD）中的应用，IBD是一种自身免疫性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。约瑟夫报名参加了这项试验，并开始使用一种非侵入性的VNS设备，通过耳朵向迷走神经传递电刺激，每天两次，每次10分钟。
迷走神经是人体中最长的神经，有时被称为“身体的信息高速公路”。它连接大脑与所有主要器官，双向传递重要信息，以控制心率、呼吸、免疫功能和消化等功能。“我从来没有一次问他是否使用过这个设备，因为机器让他感觉好多了，”约瑟夫的母亲丹妮尔说。约瑟夫从每天7到10次大便减少到一两次。他变得更加敢于尝试新食物——以前他很挑剔，因为他担心吃下的东西会很快排出体外——并且获得了更多的能量。“这对我的健康是一个巨大的提升，我的腹痛消失了，大便也更健康了，”现在16岁的约瑟夫说，他是纽约法明代尔的一名高二学生。“我从一个安静、低能量的孩子变成了有很多朋友、加入戏剧社团、更加社交的人，因为我有了更多的自信和精力。”
迷走神经的力量
迷走神经是副交感神经系统的组成部分，通常被称为“休息和消化”系统，因为它有助于身体在压力期后放松，并调节消化和心率等身体功能。“迷走神经是胃肠道的主要运动神经，因此它控制着肠道的运动，但它也是感觉神经，所以它可以影响疼痛，”路易斯维尔大学胃肠动力研究主任、胃肠病学教授托马斯·阿贝尔博士说。“刺激迷走神经已被证明可以改善某些胃肠道疾病的免疫功能，减少促炎细胞因子[免疫系统中的信号蛋白]。迷走神经刺激有可能像药物一样减少IBD的疼痛和腹泻。”
换句话说，VNS可以调节大脑和胃肠道之间的双向通信，这通常被称为“脑-肠轴”。VNS属于一类称为神经调节疗法的治疗方法，其他还包括骶神经刺激（通过下背部给药）和胫神经刺激（通过小腿给药）。2024年《Medicina》杂志上的一项关于使用电神经调节治疗IBD的研究综述得出结论，这些技术在治疗IBD方面显示出前景，特别是对于那些药物疗效不足或出现不良反应的人。
刺激迷走神经的方法
阿贝尔表示，可以通过植入刺激器直接刺激迷走神经，也可以通过外部设备非侵入性地刺激迷走神经，这些设备通过颈部或耳朵传递电刺激。手术植入的设备放置在胸部，通过电脉冲刺激迷走神经。手持式非侵入性设备正在研究用于治疗IBD，这种设备通过皮肤向颈部或耳朵的迷走神经分支传递电刺激。
手持设备类似于带有电池包和耳塞的移动电话。当打开设备时，“它会产生一种像针刺的感觉，”约瑟夫·贝尼利奇说。“它并不令人反感。”至于对症状的影响，他补充道，“我不会立即注意到效果，但当它们起作用时，去厕所的经历会愉快得多。”他不再经历胀气、绞痛或急迫感。
目前，VNS主要用于IBD的研究或实验；美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准VNS用于治疗IBD，但可以在标签外使用。然而，FDA已经批准VNS用于治疗难治性（药物抵抗性）癫痫、药物抵抗性抑郁症、丛集性头痛、偏头痛和中风康复。同时，VNS正在研究作为许多其他神经系统、免疫系统及其他医疗条件的潜在治疗方法。
VNS如何改善这些各种状况的确切机制尚不完全清楚，但一个共同点与炎症有关。“肠道内有一个丰富的免疫系统群体。在IBD患者中，免疫系统处于过度活跃状态，释放导致肠道损伤的化学物质，”约瑟夫参与的IBD研究的主要作者、费因斯坦医学研究所生物电子医学研究所讲师本杰明·萨恩博士解释道。“如果我们可以通过VNS增强通过迷走神经传递的信号，我们可以激活某些途径，降低炎症信号。如果我们能帮助恢复平衡，那将是治疗性的。”
特别地，刺激迷走神经会增加乙酰胆碱（一种神经递质）的释放，这“与免疫细胞相互作用，减少炎症细胞因子，”纽约大学朗格健康中心炎症性肠病中心主任、纽约大学格罗斯曼医学院医学副教授乔丹·阿克塞尔拉德博士解释道。此外，研究表明，刺激迷走神经可以减少IBD和其他胃肠道疾病的肠道通透性。“当在实验室动物中使用VNS时，我们看到促炎细胞因子减少，一些调节性、抗炎细胞因子增加，”明尼苏达大学医学副教授、炎症性肠病项目联合主任拜伦·沃恩博士说。“将这些数据转化为人类进展缓慢。对人的研究涉及的是小样本。”
在一项涉及22名10至21岁轻至中度克罗恩病或溃疡性结肠炎患者的研究中，萨恩和他的同事让参与者通过左耳外侧自我管理VNS，每天两次，每次5分钟。16周后，参与者的粪便钙卫蛋白水平（粪便样本中的炎症指标）降低了50%，50%的克罗恩病患者达到临床缓解，33%的溃疡性结肠炎患者也是如此。
“IBD的症状因人而异，”萨恩解释道，他也是纽约皇后区科恩儿童医学中心儿科炎症性肠病中心的联合主任。“几乎任何症状——腹泻、便血、腹痛、关节痛、疲劳或头痛——都可以通过VNS得到改善。”
VNS是治疗IBD的一个潜在福音，因为许多患有这种疾病的人对用于治疗的药物反应不足。“我们的药物一直在改进——即便如此，我们的成功率为50%到60%，”萨恩说。“这留下了很多没有达到缓解或对药物部分反应的人。”事实上，2021年《BMC Gastroenterology》杂志上的一项关于使用抗TNF-α免疫抑制剂治疗IBD的研究综述发现，一年后，只有45%的溃疡性结肠炎或克罗恩病患者达到缓解。对药物部分反应或不能耐受药物的IBD患者，以及轻度克罗恩病患者，可能是使用VNS的良好候选者。“对于轻度克罗恩病患者，使用免疫抑制药物可能过于强烈，”萨恩说。
虽然萨恩认为VNS可以单独使用或与药物联合使用，但其他IBD专家认为VNS更多是一种辅助疗法。“这不会取代药物，但如果您的药物治疗效果不佳，这是一个合理的考虑，”沃恩说。在治疗IBD方面，有两个目标——缓解症状和减少肠道炎症和损伤。同时实现这两个目标并不总是容易的。“有时我们能做到的最好就是症状缓解，”沃恩补充道。“对于那些症状与其炎症不成比例的人来说，VNS可能有潜在的作用。”
尚未解决的问题
“我们还需要了解更多关于剂量和VNS设置的信息，”萨恩说。非侵入性设备的治疗通常耐受性良好，尽管VNS可能会导致轻微的皮肤刺激或暂时的咳嗽或声音嘶哑（如果通过颈部给药），沃恩说。要确定您是否适合使用VNS治疗IBD，请与您的护理团队讨论这种治疗方法。首先，询问您的医生他们是否了解VNS在IBD中的应用，因为“许多胃肠病医生甚至可能不知道这一点，”阿克塞尔拉德说。如果附近有非侵入性VNS设备，请咨询您的胃肠病医生如何使用VNS治疗您的IBD以及应多久使用一次。阿克塞尔拉德说，了解症状改善的预期也很重要。
即使VNS尚未获得FDA批准用于治疗IBD，“有人可以在医生的指导下使用它，只要医生了解VNS和IBD及其如何结合，”萨恩说。请注意，虽然一些医疗机构会向患者提供非侵入性VNS设备，但保险覆盖可能是一个问题，沃恩说。要绕过这一挑战，请询问您的医生是否有您可以参加的临床试验。专家们一致认为，需要进行更多研究以确定治疗IBD的最佳靶点以及VNS如何适应某人的治疗方案。鉴于难治性IBD的高发生率，治疗这些疾病的最佳方法可能涉及“多模式方法”，正如阿克塞尔拉德所说。除了药物和神经调节，这还可以包括饮食调整、定期锻炼和针灸等替代实践。如今，个性化治疗IBD的关注度很高，萨恩说。如果进一步研究支持其在IBD中的应用，VNS可能会成为治疗武器库中的受欢迎成员。
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