生酮饮食代谢物或能增强CAR T细胞杀灭癌症的能力
实验室研究揭示了一种潜在的低技术干预方法来改善个性化细胞疗法
2024年12月7日，圣迭戈——一项来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚医学阿布拉姆森癌症中心研究人员的研究表明，简单的膳食补充剂可能提供一种新的方法来增强CAR T细胞的功能。尽管这种方法需要在临床试验中进行评估，但早期研究在第66届美国血液学会（ASH）年会暨博览会上通过新闻简报分享的结果（摘要4）暗示了一种可能具有成本效益的策略，以提高CAR T细胞的功能和抗癌能力。CAR T细胞疗法是一种由宾夕法尼亚医学开创的个性化治疗方案，重新编程患者自身的免疫细胞以杀死其癌症。
“数千名患有血液癌症的患者已经成功接受了CAR T细胞疗法，但它仍然不是对每个人都有效，”共同主要作者、博士后研究员Shan Liu博士在ASH上介绍了这项研究，“我们采取了一种非常规的方法来改进CAR T细胞疗法，通过饮食而非进一步的基因工程来靶向T细胞。”
Liu与Puneeth Guruprasad博士共同领导了这项研究，后者在宾夕法尼亚大学获得博士学位，目前是佩雷尔曼医学院的医学生。首席作者们在共同资深作者Marco Ruella博士（血液肿瘤学助理教授、细胞免疫治疗中心研究员及宾夕法尼亚医学淋巴瘤项目科学主任）和Maayan Levy博士（微生物学助理教授）的指导下工作。
CAR T细胞更喜欢BHB作为燃料来源
首先，研究团队测试了几种不同饮食（包括生酮、高纤维、高脂肪、高蛋白、高胆固醇和对照饮食）对CAR T细胞抗肿瘤能力的影响，使用的是弥漫性大B细胞淋巴瘤的小鼠模型。他们发现在接受生酮饮食的小鼠中，肿瘤控制和生存率得到了改善，而其他饮食则没有这种效果。在随后的研究中，他们发现较高水平的β-羟基丁酸（BHB），一种肝脏在响应生酮饮食时产生的代谢物，是这一效应的关键介质。Levy团队之前的研究发现，BHB在实验室实验中强烈抑制了结直肠肿瘤的生长。
“我们的理论是，CAR T细胞更喜欢BHB作为燃料来源，而不是我们体内的标准糖类，如葡萄糖，”Guruprasad说，“因此，增加体内BHB的水平可以给CAR T细胞更多的能量来消灭癌细胞。”
在患者样本和健康志愿者中的转化研究
接下来，研究团队在人类癌症的实验室模型（处于标准饮食下）中测试了BHB补充剂与CAR T细胞疗法的结合；结果显示，绝大多数小鼠的癌症被完全摧毁，并且CAR T细胞的扩增和激活程度更高。为了验证BHB（在我们体内自然存在且水平各异）在人类中的效果，团队评估了最近接受CAR T细胞疗法的患者的血样，发现较高的BHB水平与患者中更好的CAR T细胞扩增相关。他们还观察了服用BHB补充剂的健康志愿者的T细胞，发现BHB暴露后正常T细胞产生能量的方式发生了类似的变化。过去对多种癌症类型的研究探讨了饮食干预（如高纤维饮食）对癌症免疫治疗反应的影响，但本研究中BHB效应背后的机制似乎源于血液中的代谢变化，而不是像高纤维饮食那样通过肠道微生物组。
下一步和潜在影响
关于BHB补充剂能否改善CAR T细胞疗法反应的理论正在宾夕法尼亚医学阿布拉姆森癌症中心进行一期临床试验。“我们谈论的是一种相对便宜且毒性潜力低的干预措施，”Levy说，“如果临床试验数据得到证实，我非常期待这种相对简单的方法如何与饮食干预或其他更传统的方法结合，以增强抗癌效果。”
该临床试验由主要研究者Elise Chong博士（血液肿瘤学助理教授）领导，即将开始招募接受商业化抗CD19 CAR T细胞疗法治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者。“作为一名医生和科学家，我与我的患者一样对潜在的新策略感到兴奋，这些策略可以更好地治疗他们的癌症，我很高兴看到这项研究从实验室走向转化研究，现在又进入临床试验，”Ruella说，“然而，我们想强调的是，目前研究仍处于初步阶段，除非有明确的临床证据，否则我们不会基于这项研究向患者提出任何饮食或补充剂建议。”
该研究部分由宾夕法尼亚-儿童医院微生物组核心资助。Liu将在12月8日下午2点（太平洋时间）于圣地亚哥会议中心B厅举行的全体科学会议上展示研究结果。
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