调节因子HIF1α在缺氧的癌症微环境中发挥作用，可能与对免疫检查点阻断疗法（ICBs）的耐药性有关。ICBs已经彻底改变了多种晚期癌症的治疗方式。然而，由于治疗耐药性使得肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）失效，其有效性已达到瓶颈。因此，找到解除这种耐药性并重新激活抗肿瘤TILs的方法——使它们能够杀死肿瘤细胞——是癌症临床医生的重要目标。然而，任何潜在的干预措施都必须在异常条件下进行——由于肿瘤快速生长和异常肿瘤血管的不良氧气输送，癌症微环境几乎缺乏氧气。
在《自然通讯》上发表的一项研究中，阿拉巴马大学伯明翰分校的刘志昌石博士及其同事首次展示了HIF1α在T细胞中如何在缺氧环境中诱导干扰素γ（IFN-γ）。已知细胞因子IFN-γ对于诱导T细胞的肿瘤杀伤能力至关重要。此外，一种称为糖酵解的替代代谢途径，在人体细胞中无需氧气即可产生能量，同样已知对于T细胞中IFN-γ的诱导是必需的。
“有趣的是，在体内的正常氧气水平（即常氧条件）下，IFN-γ的诱导和糖酵解在T细胞中不是由糖酵解的主要调节因子HIF1α介导的，而是由其广泛认可的下游靶标LDHa介导的，这是另一组早期研究的结果，”阿拉巴马大学伯明翰分校放射肿瘤学系教授石志昌博士说。“然而，尚不清楚在缺氧条件下，HIF1α是否以及如何调节IFN-γ的诱导和糖酵解。”
UAB研究人员发现，HIF1α-糖酵解对于缺氧T细胞中IFN-γ的诱导是不可或缺的。HIF1α是缺氧诱导因子（HIF）的一个亚基，已知在协调细胞对缺氧的反应中发挥关键作用。
石志昌及其同事通过结合遗传小鼠模型、使用13C标记葡萄糖追踪实验和Seahorse分析仪的代谢流分析以及药理学方法，展示了HIF1α在缺氧条件下的关键作用。
在缺氧条件下激活的人类和小鼠T细胞中，他们发现从T细胞中删除HIF1α会阻止代谢重编程从分解代谢转变为合成代谢，其中无氧糖酵解是一个主要组成部分；删除HIF1α还会抑制IFN-γ的诱导。此外，缺氧条件下抑制T细胞的糖酵解会防止IFN-γ的诱导。相反，通过敲除HIF1α的负调节因子来稳定HIF1α会在缺氧条件下增加IFN-γ的产生。
在抗癌防御方面，研究人员发现，缺氧T细胞中删除HIF1α后，其在体外杀死肿瘤细胞的能力减弱。在体内，T细胞中删除HIF1α的肿瘤荷载小鼠对ICB疗法没有反应。
研究人员随后展示了一种克服ICB疗法抵抗的方法。阐明HIF1α删除的机制功能显示，HIF1α的丢失极大地减少了缺氧T细胞中的糖酵解活性，导致细胞内乙酰辅酶A耗尽和激活诱导的细胞死亡（AICD）减弱。通过向培养基中补充乙酸盐恢复细胞内乙酰辅酶A，重新激活了AICD并挽救了缺氧Hif1α缺失T细胞的IFN-γ产生。
石志昌及其同事随后在活体小鼠中证明，乙酸盐补充是一种有效的策略，可以在特定删除T细胞中HIF1α的肿瘤荷载小鼠中绕过ICB抵抗。当Hif1α缺失的肿瘤荷载小鼠接受乙酸盐补充后，再进行联合ICB疗法时，小鼠对ICB疗法的改善显著，表现为肿瘤生长受到强烈抑制，肿瘤重量大大减少。
“TILs和肿瘤细胞利用相同的代谢途径进行生长和功能，并共同生活在缺氧和营养不良等代谢恶劣的肿瘤微环境中，这使它们处于激烈的代谢竞争中，”石志昌说。“如何倾斜这场代谢斗争以利于TILs将是关键，我们证明了乙酸盐补充恢复了Hif1α缺失TILs中的IFN-γ产生，并克服了因T细胞中HIF1α丢失而引起的ICB抵抗。”
“我们的研究与其他人的早期报告一起，有力地表明，T细胞中HIF1α功能受损是ICBs（如抗CTLA-4和抗PD-1/L1）治疗抵抗的主要T细胞内在机制，”石志昌说。
该研究“HIF1α调控的糖酵解促进缺氧T细胞中的激活诱导细胞死亡和IFN-γ诱导”的合著者包括阿拉巴马大学伯明翰分校放射肿瘤学系的沈红星、奥卢瓦格贝米加·奥乔、丁海涛、邢川、阿卜杜拉赫曼·亚辛、石薇薇安、刘易斯、埃娃·波德戈尔斯卡和詹姆斯·A·邦纳；阿拉斯加大学费尔班克斯分校的洛根·J·穆伦；阿拉巴马大学伯明翰分校药理学和毒理学系的M·伊克巴尔·侯赛因和沙达·A·安德拉比；密歇根大学安娜堡分校的马切克·R·安托尼维茨。
支持来自阿拉巴马大学伯明翰分校；O'Neal综合癌症中心；美国国立卫生研究院资助CA230475-01A1、CA25972101A1和CA279849-01A1；V基金会学者奖V2018-023；国防部国会定向医学研究项目资助ME210108；癌症研究所CLIP资助CRI4342。
在阿拉巴马大学伯明翰分校，放射肿瘤学和药理学与毒理学是Marnix E. Heersink医学院的部门。石志昌是O'Neal综合癌症中心的科学家，持有Koikos-Petelos-Jones-Bragg ROAR癌症研究讲席教授职位。
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