长期以来，人们认为肥胖通过损害胰岛素在肝脏和脂肪细胞内的信号传导而导致糖尿病。然而，罗格斯大学的一项新研究显示，过量饮食和肥胖增加了身体的交感神经系统活动——即“战斗或逃跑”反应——并且增加的压力激素水平（如去甲肾上腺素和肾上腺素）会抵消胰岛素的作用，即使细胞内的胰岛素信号传导仍然正常。这一发现可能引导治疗策略转向针对压力激素，而不是胰岛素。
该研究由罗格斯大学健康学院与其他机构合作进行，其论文发表在《细胞代谢》杂志上，可能会彻底改变我们对肥胖诱导的胰岛素抵抗如何发展及如何治疗的理解。
“我们一直对肥胖如何引起糖尿病的基本机制感兴趣。鉴于仅在美国每年糖尿病疫情的成本就超过3000亿美元，这是一个非常重要的问题。”该研究的资深作者、罗格斯罗伯特伍德约翰逊医学院内分泌学、代谢和营养科主任克里斯托夫·布特纳（Christoph Buettner）说。
科学家们长期以来认为，肥胖通过损害胰岛素在肝细胞和脂肪细胞内的信号传导方式导致糖尿病。然而，新的研究表明，过量饮食和肥胖增加了身体的交感神经系统活动，从而增加了压力激素（如去甲肾上腺素和肾上腺素）的水平，这些激素即使在细胞内胰岛素信号传导正常的情况下也会抵消胰岛素的作用。
研究人员观察到，正常小鼠过量饮食几天后，体内的去甲肾上腺素水平就会增加，这表明过剩的食物迅速刺激了交感神经系统。为了了解这种过量激素生产对疾病发展的促进作用，研究人员使用了一种新型基因工程小鼠，这种小鼠除了大脑和中枢神经系统外，不能产生压力激素儿茶酚胺。
研究人员给这些小鼠喂食高脂肪和高糖的肥胖诱导饮食，尽管它们摄入的热量与普通小鼠相同，体重也一样增加，但它们并没有发展出代谢疾病。“我们很高兴看到我们的小鼠吃得一样多，因为这表明胰岛素敏感性的差异和缺乏代谢疾病并不是由于食物摄入减少或肥胖减轻，而是由于压力激素显著减少。这些小鼠无法增加抵消胰岛素的压力激素，因此在肥胖发展过程中不会出现胰岛素抵抗。”布特纳说。
主要发现和意义
新的发现可能解释了为什么一些肥胖个体发展出糖尿病而另一些却没有，以及为什么即使体重增加不多，压力也会加剧糖尿病。“许多类型的应激——财务压力、婚姻压力、生活在危险地区或遭受歧视的压力，甚至过度饮酒带来的生理应激——都会增加糖尿病的风险，并与肥胖的代谢应激协同作用。”布特纳说。“我们的发现表明，即使是肥胖主要通过增加压力激素来诱导代谢疾病，这为我们提供了新的见解，解释了所有这些增加糖尿病风险的因素的共同基础。压力和肥胖实际上通过相同的机制导致糖尿病，即通过压力激素的作用。”
虽然已知儿茶酚胺可以损害胰岛素的作用，但这项新研究表明，这可能是肥胖导致胰岛素抵抗的根本机制。压力激素与胰岛素的作用相反，这一点早已为人所知。压力激素会增加血液中的葡萄糖和脂质，而胰岛素则降低这些物质。然而，这项新研究的一个意外发现是，即使在胰岛素抵抗状态（如肥胖）下，胰岛素信号传导仍可保持完整。只是压力激素的增强活动有效地“加大了油门”，导致血糖和脂肪水平升高。即使胰岛素的“刹车”效果保持不变，儿茶酚胺的加速效果也超过了刹车效果，导致相对减弱的胰岛素作用。
“一些同事最初对即使细胞内胰岛素信号传导完整的情况下也能存在胰岛素抵抗感到惊讶。但我们不应忘记，压力激素的‘油门’效应是通过与胰岛素信号传导非常不同的信号通路实现的。这解释了为什么即使胰岛素信号传导完整，胰岛素‘刹车’和减少糖和脂肪释放到血液中的能力也会受损，因为压力信号占主导地位。”布特纳说。
未来方向和治疗潜力
这些发现表明，减少儿茶酚胺（所有由交感神经系统和肾上腺产生的与压力相关的激素和神经递质）的药物可能有助于预防或治疗糖尿病。然而，目前用于治疗高血压的阻断儿茶酚胺的药物并未显示出对糖尿病的重大益处。这可能是由于当前药物未能阻断相关受体，或者因为它们对大脑和身体有复杂的副作用，布特纳说。
布特纳和该研究的第一作者、罗伯特伍德约翰逊医学院内分泌学助理教授肯尼奇·萨卡莫托（Kenichi Sakamoto）计划进行人体研究以确认他们的发现。他们还正在研究交感神经系统和其他形式的糖尿病，包括1型糖尿病。“我们希望研究短期过量饮食，例如我们在节假日期间可能增重5到10磅的情况，是否会通过交感神经系统活动增强导致胰岛素抵抗。”布特纳说。
这些发现最终可能导致新的治疗方法，旨在通过减少压力激素而不是靶向胰岛素信号传导来解决胰岛素抵抗、糖尿病和代谢疾病。“我们希望这篇论文能提供一种不同的胰岛素抵抗视角。”布特纳说。“这也可能解释了为什么除胰岛素本身外，目前用于治疗胰岛素抵抗的所有药物都没有直接增加细胞内胰岛素信号传导。”
参考文献：“过量饮食通过增加交感神经系统活动导致胰岛素抵抗和代谢紊乱”（Overnutrition causes insulin resistance and metabolic disorder through increased sympathetic nervous system activity），作者：Kenichi Sakamoto, Mary A. Butera, Chunxue Zhou, Giulia Maurizi, Bandy Chen, Li Ling, Adham Shawkat, Likhitha Patlolla, Kavira Thakker, Victor Calle, Donald A. Morgan, Kamal Rahmouni, Gary J. Schwartz, Azeddine Tahiri 和 Christoph Buettner，2024年10月21日，《细胞代谢》，DOI: 10.1016/j.cmet.2024.09.012
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