Lecanemab（商品名Leqembi）是一种用于治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体疗法，可清除有毒的淀粉样蛋白斑块并延缓认知能力下降。来自VIB（弗拉芒生物技术研究所）和KU Leuven（鲁汶大学）的研究人员首次阐明了其作用机制。他们发现，这种单克隆抗体的"Fc片段"对于激活大脑免疫细胞——小胶质细胞至关重要，从而启动清除斑块所需的细胞机制。这是首次直接解释此类疗法作用机制的研究，澄清了该领域的不确定性，并为开发更安全、更有效的阿尔茨海默病治疗方法提供了蓝图。相关研究成果发表在Nature Neuroscience期刊上。
我们的研究首次明确展示了这种抗淀粉样蛋白抗体疗法在阿尔茨海默病中的作用机制。我们发现，该疗法的疗效依赖于抗体的Fc片段，该片段可激活小胶质细胞，从而有效清除淀粉样蛋白斑块。Fc片段作为一种锚点，当小胶质细胞靠近斑块时会附着其上，从而使这些细胞被重新编程，更高效地清除斑块。
研究共同第一作者Giulia Albertini博士
阿尔茨海默病影响全球超过5500万人，其病因是大脑中形成淀粉样蛋白斑块——这些有毒蛋白质聚集体最终导致神经元死亡并引发痴呆。作为大脑免疫细胞的小胶质细胞会自然聚集在这些斑块周围，但在免疫功能中却无法有效清除它们。近年来，研究人员开发出专注于恢复这一关键小胶质细胞功能的疗法。
恢复小胶质细胞功能的抗体疗法
已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的Lecanemab正是这类靶向淀粉样β斑块、旨在延缓阿尔茨海默病进展的抗淀粉样蛋白抗体疗法。然而，相关副作用影响了其疗效，且该抗体清除有毒聚集体的具体机制尚不明确。
通常，抗体由两个协同工作的区域组成：一个区域负责识别并结合特定目标（即淀粉样蛋白斑块），另一个区域即Fc片段则负责向免疫系统传递信号。先前研究推测斑块清除是通过激活小胶质细胞实现的，但缺乏将小胶质细胞活性与Lecanemab治疗效果直接关联的实验证据。此外，学界也广泛提出了不依赖Fc片段的斑块清除替代机制。由Bart De Strooper教授领导的研究团队证实Fc片段不可或缺，因为只有当该部分功能正常时，小胶质细胞才会对该抗体产生反应。
研究人员利用植入人源小胶质细胞的阿尔茨海默病小鼠模型，创建了一个可控系统，用于观察lecanemab如何激活人体细胞并导致淀粉样蛋白斑块清除。研究还发现，不含Fc片段的抗体完全无效。
"我们在受控实验模型中使用人源小胶质细胞是本研究的重大优势。这使我们能够测试患者实际使用的抗体，并以前所未有的精度观察人体特异性反应，"共同第一作者Magdalena Zielonka补充道。
小胶质细胞清除的细胞过程
随后，研究人员进一步阐明了在lecanemab激活后，这种人-动物混合模型中的小胶质细胞如何清除淀粉样蛋白斑块。他们确定了清除斑块所需的关键细胞机制：即吞噬作用和溶酶体活性。若缺乏Fc片段，这些关键细胞过程均无法被触发。通过结合单细胞和空间转录组学技术，并依托VIB-KU Leuven脑疾病研究中心的专业知识，研究团队发现了一个以SPP1基因强烈表达为标志的小胶质细胞基因程序。这得益于Stein Aerts实验室（VIB-KU Leuven）开发的NOVA-ST技术。
VIB-KU Leuven研究团队的发现为更精准的阿尔茨海默病疗法铺平了道路，通过定义驱动有效斑块清除的特定小胶质细胞程序。
"这为未来可能无需抗体即可激活小胶质细胞的疗法打开了大门。理解Fc片段的重要性有助于指导下一代阿尔茨海默病药物的设计，"Bart De Strooper教授总结道。
资助信息
VIB-KU Leuven脑疾病研究中心的研究团队获得了欧洲研究理事会（ERC）、美国阿尔茨海默病协会、弗拉芒研究基金会（FWO）、伊丽莎白王后神经科学医学基金会、阿尔茨海默研究基金会（STOPALZHEIMER.BE）、鲁汶大学、VIB以及伦敦大学学院英国痴呆症研究所的资助。
【全文结束】
